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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最多见的病理类型。原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外侵袭性NHL，凌驾90%的组织类型为DLBCL。未经治疗的PCNSL患者通常接受基于甲氨蝶呤的大剂量治疗，但有很多患者的疾病会复发，还有一些难治性患者对药物治疗没有反应。对于复发性或难治性PCNSL患者，尚未建立尺度的治疗方法。
中枢神经系统（CNS）复发是DLBCL最严重的并发症之一，中位生存不到1年。对于CNS复发高风险的DLBCL的患者，预防比治疗更重要 。但如何尽早识别CNS受累以及预防方案的选择仍是目前尚未解决的问题。
2020年是原研利妥昔单抗中国上市20周年，也是中国淋巴瘤蓬勃发展的20年，值此之际，医脉通特别邀请20位临床专家，解读淋巴瘤诊疗目前热点的20个问题。本期邀请到北京协和医院张薇教授，结合自身诊疗经验，就PSNCL的诊断、治疗、疗效评估及DLBCL的中枢预防的最新进展进行分享，以供广大医生交流学习！
张薇
主任医师，硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1. PCNSL虽然在淋巴瘤中占比不高，但是预后较差，一直是淋巴瘤诊疗的难点，那么对于PCNSL的诊断，目前有怎样最新的检测手段？另外，对于PCNSL的基线评估和预后评估，又有怎样的进展？
众所周知，PCNSL是指原发脑、眼、脑膜、脊髓的NHL，在NHL的占比不高，只有结外淋巴瘤的4%-6%。而且PCNSL发病年龄相对较高，在60-65岁左右，由于PCNSL有生物学一致性的特点，所以90%以上都是DLBCL。
目前组织病理和脑脊液（CSF）细胞学病理诊断是诊断PCNSL的金尺度，同时CSF检测中的白介素10（IL-10）、CXCL13等生物标志也逐渐被认可，协和医院的一项研究中也发现，IL-10对PCNSL的敏感性和特异性都非常强，如果IL-10/IL-6>0.72，对PCNSL的敏感性可以达95.5%，特异性达100%，另外CXCL13对PCNSL也有相似的敏感性和特异性，也相对适合作为PCNSL诊断的可靠参数。
PCNSL的基线评估手段很多，但主要还是通过影像和病理去评估中枢病灶，影像学评估的金尺度依然是磁共振成像（MRI），同时也可以通过其他的一系列检查如胸腹盆CT、骨髓检查、裂隙灯双眼检查、HIV检测、睾丸检查（男性）等来排除系统性淋巴瘤和眼部受累。
目前常用的PCNSL的预后评估尺度是比力经典的国际结外淋巴瘤工作组（IELSG）评分和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）评分。北欧的一项针对预后指标的研究显示，有11%的患者由于昏迷无法进行腰椎穿刺，收罗不到脑脊液，从而导致部门患者IELGS预测效果欠佳，而MSKCC可以通过年龄和卡氏行为状态（KPS）评分对PCNSL患者做比力好的预后评估。
2. 对于初治PCNSL的患者，可以进行手术切除吗？如何进行优化治疗，后续应当如何巩固治疗，ASCT和WBRT都有怎样的优势？
PCNSL患者，不建议手术切除病灶，尤其是病灶全切除手术，因为这样有可能危及患者生命。手术的目的是取得活检标本，手术自己并不能提高患者的生存率，同时手术之前不建议使用激素。目前以甲氨蝶呤（MTX）为基础的联合化疗方案还是临床治疗首选。IELGS32研究显示，相比未联合利妥昔单抗和赛替哌的治疗组，以MTX为基础的化疗联合利妥昔单抗和赛替哌治疗组患者近期的有效率和生存都有显著获益，，30个月的总生存（OS）从36%提高至67%，利妥昔单抗的加入可能为PCNSL患者治疗带来更多获益。
对于老年PCNSL患者，应当制止高强度化疗，如果可以使用MTX，建议减低剂量到3-3.5g/m2单药治疗。因为对于PCNSL，使用MTX自己是可以获益，但是化疗尤其是高强度化疗带来的毒性，可能会导致老年人无法耐受。
对于缓解以后的巩固治疗应该用放疗还是自体干细胞移植（ASCT），一直存有争议。IELGS32研究也对PCNSL缓解后行ASCT和脑转移瘤的姑息性放疗（WBRT）的疗效进行了比力，结果显示，两者对患者的生存获益无显著差别，但WBRT对于患者的认知水平有更多影响。同时，PRECIS研究显示，行ASCT患者的无进展生存（PFS）获益更大且对认知的影响更小。总之，ASCT和WBRT对患者的恒久生存无显著差异，但放疗对认知影响较大。因此，60岁以上患者巩固放疗需要谨慎。
另外，如果患者行ASCT，在预处置惩罚环节需要注意，以卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）为主的预处置惩罚方案生物利用率并不理想，联合赛替哌效果会有所提高，卡莫司汀（BCNU）+吡柔比星、紫杉醇（TT）方案会更好且毒性较小。
对于PCNSL患者的维持治疗，来那度胺15mg以上可以到达有效剂量，对于老年患者，有研究显示即便使用5-10mg低剂量维持治疗，中位无进展生存（mPFS）也会有很大提高。
3. 对于一线治疗后复发的PCNSL患者，我们应当如何治疗？目前有怎样的进展?
由于淋巴瘤的飞速发展，目前临床上有非常多的新药可以用于PCNSL的二线甚至是三线的治疗，可以参考CSCO指南，在一线治疗方案的基础上强化二线的治疗方案。具体好比来那度胺（来那度胺15mg，血脑屏障通过率达20%）、R2方案（REVRI研究显示，R2方案治疗复发难治PCNSL的mPFS可以达7.8个月）和BTK抑制剂（BTK抑制剂治疗难治复发MCD亚型PCNSL，无论患者是原发还是继发，有效率都比力高，但单药PFS较低，可以考虑和其它药物进行联合：TEDDi-R研究中，前14天单用伊布替尼94%患者肿瘤缩小，联合脂质体阿霉素、替莫唑胺、依托泊苷、地塞米松和利妥昔单抗后，最终CR率达86%）。别的CAR-T和PD-1抑制剂对于复发难治PCNSL也都有一定疗效。
4. 什么样的DLBCL患者需要进行中枢预防，如何判断？
CNS复发是DLBCL最严重的并发症之一，中位生存不到1年，所以中枢预防对于有高危因素的患者非常须要。一项分析利妥昔单抗时代DLBCL中枢复发患者的多中心回顾性研究显示，诊断时有44%的患者中枢神经系统国际预后指数（CNS-IPI）评分>4分，但接纳中枢预防的患者只有27%，给予全身MTX预防仅17%，可见中枢预防还需要得到广大临床医生更多的重视。
对于是否需要中枢预防的评估，目前还是用CNS-IPI评分进行。高危（4-6分）患者CNS复发风险要远高于低中危患者，如果做脑脊液的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测或者用更敏感的检测，很多高危患者都会有病灶存在。但CNS-IPI也有结外受累部位不全，生物学特征完全没有纳入等局限性，所以临床上除了利用CNS-IPI评分，也要结合一些其他的因素，好比患者结外部位（乳腺、睾丸、子宫、腿）受累，双打击淋巴瘤/三打击淋巴瘤（DHL/THL）也提示CNS复发高危，而这部门患者用与不消MTX预防，生存获益也会有很大差别。而对于双表达淋巴瘤（DEL）来说并不是所有DEL都是高危患者。别的，CD5+尤其是原发型患者结外受累很多，需要高度关注CNS预防。
总体而言，除了NCCN指南里提到的HIV淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、腿型DLBCL、原发乳腺DLBCL外，鼻型、子宫受累或CD5+的DLBCL，以及血管内大B细胞淋巴瘤都建议接纳中枢预防。
5. DLBCL中枢预防的计谋以及最新有怎样的进展？
虽然利妥昔单抗只有千分之三能透过血脑屏障，但仍有多项研究如RICOVER60研究显示利妥昔单抗组的CNS复发较整体人群的下降有统计学差别。20年前利妥昔单抗上市以及后来的普遍应用，使DLBCL整体CNS复发的比例有所下降。
2020年NCCN指南中指出，目前还是没有非常理想的中枢预防推荐，但可以使用4-8疗程鞘内注射MTX或静脉注射3-3.5mg/m2MTX进行预防。鞘内注射MTX源于预防白血病患者CNS复发，这部门患者大部门是软脑膜受损，但由于DLBCL患者70%以上有中枢实质受累，所以鞘内注射在很多临床研究包罗荟萃分析中的结果大部门是阴性。
而北京协和医院前瞻性研究显示，静脉注射MTX中枢预防3年CNS复发率只有3%，但是会有比力明显的不良反应如肾脏毒性。别的，该研究还显示可以使用强化疗方案如HyperCVAD（超分割的环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）或CODOXMIVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗）进行中枢预防。同时北欧的一项临床研究也显示，在开始治疗时就加入了MTX对中枢预防有效，但同样也有肾毒性等不良反应 。
协和医院也进行了一项针对90多例中国患者的临床研究，针对有高危因素的DLBCL患者在R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)6-8个疗程中使用4次1g/m2MTX进行中枢预防， 2年后中枢复发率只有1.1%，同时这部门患者的OS和PFS也有明显获益。
别的，来那度胺对于中枢预防也有一定作用，有研究分析了R2-CHOP（来那度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）治疗DLBCL的两项二期研究数据（MAYO和REAL07），基于CNS-IPI评分将患者分为CNS复发高、中、低风险，研究显示即使未联合MTX，使用R2方案对于中枢预防也有明显的作用。
综上所述，对于DLBCL患者，首先要评估是否为中枢复发高风险，对于高风险患者一定要明确是否已经有中枢受累，如果已经受累就根据PCNSL进行治疗，如果还未受累，首选静脉注射MTX进行预防，如果患者年龄较高，不能耐受肾毒性，可以考虑鞘内注射MTX，或者使用来那度胺或BTK抑制剂进行预防。
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