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引言：2024年1月28日，华堂宁（多格列艾汀片）医保上市庆典会隆重召开。多格列艾汀是全球首创、中国首发，首个作用于葡萄糖激酶（GK）靶点的中国1类新药，于2024年1月1日被正式纳入2023国家医保目录。
在庆典特别准备的讨论环节中，来自四川大学华西医院、到场过多格列艾汀上市前I期、II期、III期临床研究的部门亲历者，回顾了自己与中国原创新药多格列艾汀的点滴过往，同时对这一药物在糖尿病治疗中的重要价值进行了总结和展望。
到场多格列艾汀1期临床试验的经历与感受？
苗佳 教授
四川大学华西医院临床试验中心主任医师/教授
差别水平肾功能损害/轻度肝功能损害患者使用多格列艾汀无需调整剂量。
从2013年到2020年，华领医药自主研发的葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀在我国相继开展了12项临床试验，包罗多项I期临床试验、单药治疗和联合应用的III期临床试验等。我到场的是多格列艾汀在肝功能和肾功能损害患者中的 PK 研究。这两项研究从方案制定、机构立项和伦理审查几乎同步进行，其中多格列艾汀在肾功能损害患者的PK研究启动和入组时间虽然稍晚于肝功能损害患者的PK研究，由于我院肾内科有非常完善的慢性肾脏病患者的数据库，仅仅 7 个月就完成了这项研究。肝功能损害患者中的 PK 研究相对困难重重，总共历时 16 个月完成。
➤多格列艾汀肾功能损害患者中的PK研究
物质平衡研究显示，多格列艾汀经肾脏清除的量占总剂量的 8.15%（<10%）,符合简化设计要求，即可先进行第一部门的研究：比力多格列艾汀在未进行透析的终末期肾病（ESRD） 患者和与之 1:1 匹配的健康受试者中的 PK。根据量效关系研究结果，当血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加>100%时，提示应做第二部门的研究（即在差别水平肾功能不全患者中进行全面研究）。第一部门PK研究结果显示，多格列艾汀的AUC在未进行透析的 ESRD 患者组较健康受试者组仅增加 11%，游离药物的AUC 在未进行透析的 ESRD 患者组较健康受试者组增加 30%，因此无需开展第二部门研究。该研究提示肾功能损害的患者服用多格列艾汀无需调整剂量，且宁静性良好。
➤多格列艾汀肝功能损害患者中的PK研究
物质平衡研究显示，多格列艾汀在人体主要通过肝脏广泛代谢清除（约83%），胆汁排泄是主要的消除途径，因此开展多格列艾汀在肝功能损害患者中的 PK 研究十分须要。PK研究结果提示，轻度肝功能损害患者服用多格列艾汀无需调整剂量，中度肝功能损害患者应考虑进行剂量调整；且轻中度肝功能损害患者服用多格列艾汀均宁静性良好。
到场多格列艾汀肾功能损害患者PK研究的经历与感受？
付平 教授
四川大学华西医院肾脏内科主任/华西肾脏病研究所所长
多格列艾汀肾脏宁静性良好，为糖尿病合并肾病患者增添降糖新利器。
流行病学数据提示，我国约20%-40%左右的糖尿病患者合并糖尿病肾病，糖尿病肾病已经成为我国居民发生ESRD的重要原因。因此，在选择降糖药物时考虑其肾脏宁静性尤为重要， 对于合并ESRD的糖尿病患者，目前可选择的降糖药物有一定局限性。我到场的是有关多格列艾汀单次口服给药在肾功能损害受试者和匹配的健康受试者中的PK研究，研究旨在评价单次口服给药在肾功能损害受试者和性别、年龄及体重指数（BMI）匹配的健康受试者中的PK，次要目的是评估单次口服给药在肾功能损害受试者中的宁静性。
该研究的顺利开展得益于本院肾脏科多年的慢病管理经验，我们选择依从性较好的患者入组。从试验结果可以看到肾脏不是多格列艾汀主要清除途径。研究显示，终末肾功能损害（未进行透析，eGFR<15 mL/min/1.73m^2） 对多格列艾汀在人体内的袒露水平无显著影响，提示合并各阶段慢性肾脏病的 2 型糖尿病患者，使用可无需调整剂量（图 1）。而目前已上市的所有抗糖尿病药物中，大部门在 eGFR<30 mL/min/ 1.73m^2 的患者中需要限制使用或者需要调整剂量。
图 1.多格列艾汀在两组患者中的血药浓度-时间曲线
别的，2023 年发布的《多格列艾汀临床应用专家指导意见》明确指出，差别水平肾功能不全患者（未进行透析）无需调整剂量。总之，多格列艾汀的问世为糖尿病合并肾功能不全患者提供了治疗新武器。
多格列艾汀Ⅲ期临床试验-DAWN研究历程？
谭惠文 教授
华西医院内分泌代谢科副主任医师，医疗组长
DAWN研究过程困难重重（周期长、恰逢新冠疫情等），但结果令人欣喜。
我到场的是DAWN研究，是由杨文英教授牵头的多格列艾汀Ⅲ期联合试验，主要涉及二甲双胍单药治疗血糖控制不佳联合多格列艾汀用于2型糖尿病受试者的随机、双盲、慰藉剂对照的研究（图2）。全国72家临床研究中心，767例受试者进入随机分组，首例受试者于2017年10月11日入组，2020年8月31日完成最后一位受试者访视。我们其时面临研究周期长达56周（包罗4周导入+52周治疗）、病例数量多、新冠疫情期间患者脱落率较高等挑战，但研究最终圆满完成，研究结果也是非常令人满意的，研究证实多格列艾汀联合二甲双胍治疗 T2DM，疗效显著且长期，低血糖发生率低。作为青年医师，能够到场此项新药研究倍感荣幸，对自身发展也有很大的助力。
图 2.DAWN 研究设计
多格列艾汀Ⅲ期临床试验-SEED 研究历程以及国产创新药的质控尺度？
冉兴无 教授
四川大学华西医院内分泌科主任
全流程临床试验质量控制，确保SEED研究数据准确性和可靠性。
我到场的是SEED研究，是由朱大龙教授牵头的未用药的新诊断T2DM受试者中进行的随机、双盲、慰藉剂对照的Ⅲ期临床研究（图3）。
图 3.SEED 研究设计
今天我想与各人分享的是Ⅲ期在研究设计和方案严谨科学的基础上，Ⅲ期全流程临床试验质量控制的经历。研究启动时正处于新冠疫情期间，开展的过程非常艰难，中华医学会糖尿病学分会一直全力支持该研究的开展。由于此前对多格列艾汀了解较少，我们内部也进行了多格列艾汀相关的多场培训，对多格列艾汀的定位（作用于葡萄糖传感器，重塑血糖稳态）也展开了多次讨论。研究期间，我们对病人始终保持良好的服务态度，以减少失访；我们遵循药物临床试验规范（GCP）进行病人的尺度化管理。整个Ⅲ期临床，共涉及100多家临床研究中心，完成了80%以上的第三方稽查；开展了200多次的质量控制，QC覆盖率100%。也正是所有到场的临床研究中心全程严格的质量控制，才气确保数据的准确性和可靠性。我认为基于GCP，对病人进行规范的诊断和治疗是非常须要的，这将有助于我们今后能够对这些病人开展更多的临床研究。
值得一提的是，2022年5月12日，全球首创GKA多格列艾汀两项III期研究（DAWN研究、SEED研究），荣登国际顶级医学期刊《自然-医学》，这对中国科研及临床研发具有重要意义，也意味着华人为全球研究进展带来重大突破，中国创新药物被国际学术界给予高度认可。
小 结
十年磨一剑，今朝试锋芒。作为“全球首创、中国首发”的GKA类药物，多格列艾汀的问世不但引领了“重塑血糖稳态”理念厘革，翻开了我国糖尿病患者治疗的新篇章，也对我国的新药研发与创新产生了重要而深远的意义。令人欣喜的是，多格列艾汀现已正式纳入我国新版医保目录，将进一步提升我国糖尿病患者用药的可及性与可负担性，助力实现“健康中国2030”。
冉兴无 教授
博、硕士生研究生导师、博士后合作导师
四川省糖尿病与代谢病临床医学研究中心 主任
四川省医疗质量控制中心 业务主任
四川大学华西医院内分泌科 主任
四川大学华西医院糖尿病足诊治中心 主任
四川大学华西医院创面修复创新中心 主任
中华医学会糖尿病分会常委兼糖尿病足病与周围血管病变学组 组长
中华预防医学会组织感染与损伤预防与控制专业委员会 副主任委员
中国医师协会内科培训专业指导委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会糖尿病足分会 副主任委员
西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专业委员会 主任委员
四川省糖尿病防治协会 副会长
四川省医学会创面修复专业委员会 主任委员
四川省医学会内分泌暨糖尿病专业委员会 主任委员
四川省医师协会内分泌代谢专科医师分会 副会长
四川省学术技术带头人
四川省卫生计生委领军人才
苗佳 教授
四川大学华西医院临床试验中心主任医师/教授，硕士研究生导师
四川省卫生健康委学术技术带头人
国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）外聘专家
国家CFDI检查员
中国药理学会临床药理专业委员会委员
中国毒理学会临床毒理专业委员会委员
四川省遗传学会理事
1996年至今恒久从事新药临床药理学研究及教学、临床工作。作为PI完成新药I期临床试验40余项；以第一或通讯作者发表论文30余篇；参编专著4部；到场过CDE组织的多项指导原则的制订。已培养临床药物与器械评价学硕士研究生9名。作为课题负责人完成过国家自然科学基金、四川省科技厅支撑项目、科技部“十一五”重大专项子课题，到场过“十二五”、“十三五”“重大新药创制”平台的多项工作。
付平 教授
二级教授/主任医师，博士/博士后合作导师
中华医学会肾脏病学分会 8.9.10 届 常委
中国医师协会肾脏内科分会 常委
中国医院协会血液净化中心分会 副主任委员
中国中药协会肾病中药发展研究专委会 主任委员
世界华人肾脏医师协会 副会长
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会 常委
四川省医学会肾脏病专委会 主任委员
四川省医师协会肾脏内科医师分会 会长
四川省国际医学交流促进会肾脏分会 会长
四川大学华西医院肾脏内科主任/华西肾脏病研究所所长
国际肾脏病学者（ISN Scholar），中华医学杂志英文版》等23种杂志编委；国家重点研发计划等27项课题负责人，以第一作者和通讯作者发表论文400 余篇，其中SCI收录150余篇（科睿唯安JCR分区Q1区65篇），包罗JASN，Cell research，STTT等国际著名期刊；主编人民卫生出书教材和专著各一部；中华医学会科技进步二等奖，华夏医学科技进步二等奖及四川省科技进步一等奖各一项；国家发明及实用新技术专利12项，转化5项，其中一项2016年进国家基本医保目录。
谭惠文 博士
华西医院内分泌代谢科副主任医师，医疗组长，硕士研究生导师四川大学华西临床医学院内分泌代谢专业博士
斯坦福大学医学院内分泌代谢暨老年病学中心联合培养博士 （CSC 公派）Western University Kilborn 基金学者
四川大学华西临床医学院留学生内科学课程负责人四川省卫生健康委员会援藏医疗队医师（2014）中组部第九批援疆医生/克拉玛依市特聘医疗专家
第三批中央单元对口支援新疆克拉玛依市优秀干部人才
中国高等教育学会医学教育专业委员会诊断学分会青年委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
人民卫生出书社中国医学教育题库《临床医学题库》编写委员会委员
四川省国际医学交流促进会糖尿病及代谢性疾病专业委员会常委
四川省医学会内科学分会委员
四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会委员
四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会激素检测与临床应用协作组委员
近5年主持省级基金项目2项，担当1项国际多中心GCP项目PI，在JNS、Diabetes Care、AJMS、DRCP、JCM，BMC-Endo, 中华医学杂志、中华内分泌代谢杂志等国内外专业杂志上发表学术论文50余篇，主编和参编出书专著5部，科普书籍2册《穿越迷雾——垂体疾病健康之路》《甲状腺疾病问答录》
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