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内容提要
结直肠癌；淋巴瘤
淋巴瘤合并结直肠癌较为罕见，但部门情况下结直肠癌常见转移部位的淋逢迎肿大仍需与淋巴瘤相鉴别。本文分享2例结直肠癌合并淋巴瘤病例诊疗过程。病例1中的男性患者基线CT可见多发腹腔淋逢迎肿大，其形态与普通结肠腺癌的淋逢迎转移差别，且接受两药合并西妥昔单抗治疗后淋逢迎无明显缩小，手术病理证实为非霍奇金淋巴瘤。病例2中的患者在手术后评估时发现腹腔淋逢迎肿大，经两药联合西妥昔单抗治疗4个周期后肿物明显增大，与普通RAS/RAF野生型左半结直肠癌患者对治疗的反应不符，穿刺活检病理提示B细胞淋巴瘤。结直肠癌合并淋逢迎肿大时应更为细致地进行影像学评估并根据对治疗的反应及时更正诊断。
PART 01病例资料
1.1 病例1 患者，男，75岁，2018年5月因体检发现癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）95 μg/L就诊，完善肠镜提示降结肠环周肿物，管腔狭窄无法通过，中央伴坏死，病理诊断为降结肠中分化腺癌。免疫组化：错配修复正常（proficient mismatch repair，pMMR），人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）（1＋）。分子病理提示RAS/RAF全野生型。外周血淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）水平均正常。2018年6月25日行基线腹盆计算机断层扫描（computed tomography，CT）可见结肠脾区肠壁不规则增厚伴强化，病变肠壁浆膜层毛糙，周围脂肪密度增高，多发小淋逢迎；腹盆腔、腹膜后、右侧结肠旁沟见弥漫分布增大淋逢迎，周围见团絮状密度增高影，考虑结肠占位，腹腔淋巴类疾病可能性大。肝血管瘤（图1）。2018年7月19日至2018年11月19日行第1～8周期FOLFIRI方案＋西妥昔单抗化疗，具体如下：西妥昔单抗500 mg/m2，900 mg，第1天＋伊立替康180 mg/m2，280 mg，第1天＋亚叶酸钙200 mg/m2，150 mg，第1天＋氟尿嘧啶2400 mg/m2，4.0 g，连续静脉注射46 h，每2周1次。3个周期、6个周期均评效缩小、疾病稳定（stable disease，SD）。2018年12月4日经多学科会诊，考虑原发灶目前好转，但基线时存在梗阻风险，同时腹腔淋逢迎性质不明确，考虑癌转移可能性，行降结肠原发灶切除术＋腹腔淋逢迎活检术。遂行原发灶手术切除，术中可见腹腔多发淋逢迎。手术过程顺利，术后病理提示左半结肠中分化腺癌，癌细胞退变坏死不明显，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）3级；肿瘤侵犯浆膜下脂肪组织，可见神经侵犯，未见脉管内癌栓，切缘阴性，淋逢迎未见转移（0/8），病理分期ypT3N0。小肠系膜淋逢迎结合形态及免疫组化符合非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤，肠周淋逢迎可见淋巴瘤累及，免疫组化：CD3（＋）、CD20（＋）、CD21（残存生发中心＋）、Bcl-2（＋）。经淋巴瘤科会诊，患者无需抗肿瘤治疗，术后规律随访，2022年10月复查腹盆CT提示腹腔淋逢迎稳定。
1.2 病例2患者，女，68岁，2022年1月7日行直乙交界肠癌根治术，北京大学肿瘤医院病理会诊提示中分化腺癌，侵及肠周脂肪组织，未见脉管癌栓，可见神经侵犯，淋逢迎未见转移（0/22），切缘阴性。免疫组化：pMMR，步伐性死亡卵白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）联合阳性评分（combined positive score，CPS）＝10，肿瘤比例分数1%～2%。基因检测：微卫星稳定（microsatellite stable，MSS），肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）10.25 muts/mb，RAS/RAF野生型。2022年2月9日腹盆CT提示肠系膜根部多发结节及肿块，肝门区及腹膜后多发肿大淋逢迎考虑转移。正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）-CT显示腹盆腔多发巨细不等淋逢迎SUVmax 9.7。患者于2022年4月开始行6个周期FOLFOX方案＋西妥昔单抗治疗，3个周期增大疾病稳定（stable disease，SD），6个周期疾病进展（progressive disease，PD）。2022年10月20日多学科会诊建议行腹腔占位病灶穿刺。病理：惰性B细胞淋巴瘤，低级别滤泡性淋巴瘤可能性大。免疫组化：CDX2（－）、CD3（＋）、CD20（＋）、Bcl-2（＋）、CD10（＋）。2022年11月患者开始抗淋巴瘤治疗。
PART 02 讨论
2.1 流行病学结直肠癌发病率位居我国肿瘤发病率第5位，淋巴瘤发病率位居第11位[1]。淋巴瘤和结直肠腺癌的合并出现在临床上罕见，估计发生率＜0.0002%[2]。随着诊断技术的提高和肿瘤患者生存时间的延长，双原发或多原发肿瘤的发生率不停增加。淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤，可体现为腹腔淋逢迎肿大，而这些淋逢迎转移区同时也为结直肠癌常见的转移部位并决定了患者的临床分期、治疗目标和用药方案。对腹腔淋逢迎性质评估的失误可造成对疾病的误诊和漏诊，精准评估对患者的治疗和预后至关重要。
2.2 诊断及鉴别诊断 结直肠癌合并淋巴瘤通常具有怎样的临床和影像学特征，如何在治疗前以及治疗过程中对肿瘤进行精准评估为实现此类患者精准治疗的关键。
2.2.1 病理学诊断 结直肠腺癌合并淋巴瘤可见于多种情况。①原发灶的腺癌与淋巴瘤身分混合。部门边沿区起源的B细胞淋巴瘤，特指黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）起源淋巴瘤，除原发于胃外，也可以原发于结直肠。结直肠原发的淋巴瘤占所有结直肠肿瘤的0.2%～1.2%，常见于右半结肠回盲部（约占50%），其次为盲肠、乙状结肠和直肠[3]。目前共有约15例个案报道在原发灶的病理检查过程中同时观察到腺癌身分和异形淋巴细胞，淋巴瘤的起源主要为B细胞淋巴瘤。由于此种情况下的诊断有赖于充实的组织取材和细致的病理镜下判断，部门肠镜活检标本无法充实满足评估条件，因此患者多在手术后完成最终修正诊断。而术前早期识别则更多依赖于经验丰富的内镜医生镜下判断和影像科医生对于腹腔淋逢迎性质的判读[4]。②同时性或异时性双原发/多原发肿瘤，为同一患者独立诊断的2个或多个肿瘤且排除其中之一为转移灶的可能。由于肿瘤筛查的普及、生存时间的延长以及肿瘤患者数量的增加，目前双原发或多原发肿瘤的发病率逐渐升高。根据差别肿瘤被诊断的时间间隔是否大于6个月，又将此类肿瘤分为同时性和异时性双原发/多原发[5]。目前对于此类肿瘤的发生机制并不十分明确，对淋巴瘤合并结直肠癌的双原发肿瘤而言，遗传、免疫以及环境因素可能共同到场其中[6]。
胚系突变所致的错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）可导致林奇综合征的发生。林奇综合征为肿瘤的遗传易感性，容易导致双原发或多原发肿瘤的产生，为结直肠癌发生的重要遗传性机制之一。但是MMR基因胚系突变是否到场了淋巴瘤的发生在差别的个案报道中结果完全差别，2例诊断林奇综合征的患者均诊断为结直肠腺癌与淋巴瘤的双原发肿瘤，但是淋巴瘤的MMR染色结果在这2例患者中分别为dMMR和pMMR[7-8]。
2.2.2 临床、影像学特征鉴别结直肠癌合并淋巴瘤的诊断与鉴别诊断的要点是对淋巴瘤的早期识别。询问病史时应关注患者的B症状，辅助检查时可重点关注LDH的水平。
结直肠癌合并淋巴瘤的诊断主要依靠影像学检查。大多数情况是临床首先发现结直肠癌，进行分期检查时发现肿大淋逢迎。影像科医生对淋逢迎的判读会引导诊断的方向。①观察淋巴结的范围。结直肠癌常见的淋逢迎转移规律是由近至远，癌细胞首先转移至原发肿瘤周围的结肠旁淋逢迎，进而至沿中间腹腔血管分布的中间组淋逢迎，再至肠系膜上、肠系膜下动静脉根部的中央组淋逢迎，然后至远处的腹主动脉旁淋逢迎、纵隔淋逢迎或锁骨上淋逢迎。结肠癌少见情况下也可发生逆行淋逢迎转移或跳跃转移，但直肠癌淋逢迎则基本沿直肠上动脉上行转移或向两侧淋逢迎转移。因此，如果影像科医生发现腹盆腔肿大淋逢迎的范围与常见结直肠癌淋逢迎转移的路径不相符，或淋逢迎分布过于广泛时，则应考虑双重肿瘤的可能，本文的病例1即为此种情况。②观察淋逢迎的形态密度特征。与淋巴瘤相比，结直肠癌的转移淋逢迎径线相对更小，强化水平更高，边沿更不规则，内部出现坏死多见，淋逢迎融合相对少见。黏液腺癌可出现低强化淋逢迎转移伴钙化，应注意原发灶的病理类型。淋巴瘤的肿大淋逢迎则常为均质性的低强化，但也并非绝对，由于淋巴瘤的病理类型繁多，部门淋巴瘤可体现为高强化甚至伴坏死，需要结合淋逢迎的范围，以及其他器官有无受累综合判断。本文病例2即体现为巨大融合状的淋逢迎，强化均质，提示淋巴瘤可能。影像科医生在结直肠癌合并淋巴瘤的诊断中具有方向性指引的作用，提示临床存在双重肿瘤的可能，经进一步的检查明确病理后，会对治疗计谋有重要影响，从而使患者获益。
2.3 治疗 目前对于双原发或多原发肿瘤的治疗仍缺乏共识。手术、放化疗的顺序以及化疗方案的选择为决定患者预后的重要因素，但个体化治疗方案简直定无疑需要多学科讨论。本文2例患者均为RAS/RAF野生型结直肠腺癌，经过两药联合西妥昔单抗的治疗后效果却不尽如人意，肿瘤的退缩和传统的RAS/RAF野生型肠癌生物学行为并不相符。在病例1中，原发灶经过两药联合西妥昔单抗治疗后到达较好水平的缓解，但淋逢迎缩小不明显，也正是因为治疗过程中与预期的不符使得在治疗过程中进行了手术和穿刺活检，通过病理学检查明确了诊断。
本文2例患者后续可进一步完善BCL2、BCL6基因重排，流式细胞学、骨髓穿刺活检等检查明确淋巴瘤分子病理特征，并与结直肠癌基因特征进行比对，完善外周血胚系基因筛查，寻找可能的导致双原发肿瘤的遗传学因素，为家族谱系筛查及遗传咨询提供证据支持。
结直肠癌合并淋巴瘤较为罕见，目前发病机制不明确，但影像学仍存在一定的个性特征，需结合肿瘤的分子特征和治疗过程中的动态改变，积极获取淋逢迎病理组织明确诊断，并在多学科指导下进行下一步治疗。
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文稿信息
作者
谢通，王之龙，王正航，彭智，张小田，李健，王晰程
单元
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
通信作者：
王晰程 E-mail ：xicheng_wang@hotmail.com
文献来源：谢通，王之龙，王正航，等．结直肠癌合并淋巴瘤病例诊疗分享[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2023，9（2）：170-173．
本文编辑：诗婉佳
内容审核：叶文洁
