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二线D+T治疗，左肺占位病灶连续缩小，再获PFS13个月！

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，给社会带来了极重的疾病负担。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌发病率的85%，五年生存率约为21%[1-2]。大部门NSCLC在确诊时已为局部晚期或转移阶段，丧失了手术机会，以往化疗是临床的主要治疗手段，但多数患者难以耐受其毒副作用而被迫中止治疗。

随着肺癌靶点的发现和药物研发，靶向治疗给化疗不耐受的患者提供了新的治疗选择，显著延长了患者的生存时间，已成为晚期驱动基因阳性NSCLC患者的尺度治疗。BRAF基因是NSCLC的罕见靶点，包罗了V600和非V600突变、融合、重排、框内缺失和插入等情形。传统的化疗和新兴的免疫治疗在BRAF突变NSCLC的人群中获益有限，近一年多，国内的BRAF V600突变NSCLC患者迎来了达拉非尼联合曲美替尼双靶方案（简称D+T）的上市，新的治疗方案给这类患者创造了前所未有的生存高度，一、二线，乃至后线治疗均带来了显著的疗效。

本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600E突变的左肺腺癌患者使用双靶治疗的诊疗经过。该患者一线化疗3疗程就因不耐受而放弃，无进展生存期（PFS）为 4个月，二线挑战双靶治疗，在用药初期经剂量调整和暂停后重启用药，患者的不耐受情况有了明显的改善，后续患者病灶连续缩小，疗效评价为连续部门缓解（PR），二线再获13个月PFS，且获益还在连续中。该病例由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院赵艳滨教授提供，同时邀请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授进行点评。

病例简介

➤ 基本情况

基本信息：女，62岁

初诊时间：2020年12月

现病史：患者因“腿痛数月”就诊于本地七台河人民医院骨科，因怀疑骨肿瘤，进一步到我院就诊

既往史：无基础病

家族史：否认

个人史：否认吸烟、饮酒史

➤ 入院检查

2020年12月18日，全身PET-CT诊断主要意见：

1.左肺上叶软组织密度肿块伴高度异常放射性浓聚，符合恶性占位（周围型肺癌体现），请结合临床及穿刺活检结果明确组织病理学类型

2.纵隔及左肺门多发肿大淋逢迎伴高度异常放射性浓聚，符合多发淋逢迎转移瘤表现

图1. 2020年12月18日，全身PET-CT，肺内占位6.1×4.4cm

3.肝右叶多发低密度结节影，PET上呈高度异常放射性分布，符合肝多发转移瘤，肝左叶囊肿

图2. 2020年12月18日，全身PET-CT，肝内占位1.9×1.2cm

4.全身多处骨质（包罗右侧第八肋、左侧第十二肋、右侧骶髂关节及双侧髂骨）溶骨破坏，伴高度异常放射性浓聚，符合多发骨转移瘤

图3. 2020年12月18日，全身PET-CT，右侧髂骨转移

5.双侧颈部、双侧腹股沟区、左侧腰大肌旁见多发增大淋逢迎影，轻度异常放射性分布，考虑为淋逢迎增生改变，建议随诊复查

病理诊断：（左肺）腺癌

基因检测陈诉示：BRAF V600E突变（组织：丰度23.87%、血液：丰度1.14%）

图4. 基因检测陈诉

➤ 临床诊断

左肺腺癌，伴左肺门及纵隔淋逢迎转移、肝转移、骨转移（cT3N2M1b 、BRAF V600E突变）

治疗经过■ 1.一线化疗+抗血管生成治疗（3疗程）不耐受，PFS 4个月

2020年12月-2021年3月，患者在本地医院行化疗方案“顺铂（120mg）+培美曲塞（800mg）+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）”，3个疗程后患者因毒性不耐受而停止化疗，复查提示：左肺占位缩小5.8cm×3.7cm、肝脏1.2cm×1.3cm。

图5. 2021年3月20日，胸部CT：左肺占位5.8cm× 3.7cm

■ 2.二线挑战双靶治疗，左肺占位持续缩小，获PFS 13个月

2021年3月16日，患者开始使用达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）靶向治疗，用药期间出现1-2级的不良反应，但经调整用药剂量和暂停后重启用药，目前达拉非尼剂量为75mg bid，患者不良反应得到了改善。患者服药1个月后复查胸部CT提示“左肺占位明显缩小（5.8cm×3.7cm→4.3×2.2cm）”，疗效评价：部门缓解（PR）。患者使用双靶治疗至今已达13月无进展生存期（PFS），用药期间复查肿瘤标记物癌胚抗原和糖类抗原，指标皆连续下降至正常范围内，而且胸部CT提示左肺占位进一步缩小至2.5cm×1.4cm，疗效评价PR，患者获益还在连续中。

图6. 2021年4月25日，胸部CT：左肺占位4.3cm× 2.2cm

图7.2021年11月24日和2022年2月26日 胸部CT，（下图）左肺占位2.5cm×1.4cm

表1. 患者使用双靶治疗后复查的肿瘤标记物指标变革表（皆降至正常值）

专家点评

■ 于雁教授：化疗难以坚持的患者挑战D+T治疗，已获得13个月PFS

自2002年来BRAF基因突变首次在黑色素瘤中发现，现在甲状腺癌、NSCLC、结直肠癌、胃肠间质瘤、胆管癌等多种肿瘤中均有发现，其中BRAF突变在NSCLC中的发生率为3%—5%。BRAF突变基因在肿瘤发生、发展及转移中起着关键作用，Taylor等[3]发现在 RAS/RAF/MEK/ERK信号通道中，只有很少一部门原发肿瘤患者BRAF基因表达异常，而在转移性肿瘤患者中，大部门患者BRAF基因表达异常。BRAF基因最容易发生转移的部位为骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移，肺癌骨转移发生率约莫为10%—15%，而BRAF突变的骨转移概率为18%—30%[4-8]。

由骨转移引发的骨放射治疗、脊髓压迫、病理性骨折、恶性高钙血症、骨折手术等均统称为骨相关事件（SREs），临床上约40％的骨转移患者会发生SREs[9-10]，一旦肺癌骨转移患者发生SREs，其生活质量将大幅降低，有研究显示其生存时间可缩短一半[4]，预后极差。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应接纳以全身治疗为主的综合治疗方式[11]，现阶段临床主要接纳放疗及化疗等手段联合应用，但部门患者因毒副反应太大，耐受不佳而放弃治疗，因此，靶向治疗成了这类患者的治疗突破口。

全球注册临床研究BRF113928研究[12-13]结果显示，D+T方案一线治疗Ⅳ期BRAF V600突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达63.9%，中位PFS为14.6个月，总生存期（OS）到达24.6个月，用于后线治疗的结果也显示，患者中位OS达到18.2个月。一项在中国患者中开展的临床注册研究[14]，也于2022年在世界肺癌大会（WCLC）上进行公布，结果显示D+T方案一线治疗Ⅳ期BRAF V600突变NSCLC患者的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）到达95%，中国人群的数据相适时人鼓舞。

从全球和中国这两个注册临床研究[12-14]中可以发现，D+T方案治疗的患者，其3级及以上不良反应发生率低，宁静性与单靶方案相似。因此，D+T方案无论是从疗效还是宁静性来讲，都是BRAF V600突变NSCLC患者的优选方案。D+T双靶方案已经在美国于2017年被FDA批准用于BRAF突变肺癌的治疗，可喜的是，2022年3月，D+T也在中国获批用于BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者的治疗，开启了我国BRAF突变NSCLC的靶向治疗时代。

本案例中的这位患者，因腿痛为首发症状，进一步检查确诊肺癌骨转移（cT3N2M1b） ，基因检测提示BRAF V600E突变。这位患者体质较为“敏感”，一线化疗期间主要是恶心呕吐反应3级不耐受。当改用二线双靶治疗时，也出现了相应的1-2级不良事件，整体来说，双靶治疗在初期经剂量调整和重新实验使用后，药物耐受性有显著的提高，且患者在双靶治疗以后实现了肿瘤体积的显著缩小，生活质量也相应提高，二线治疗的PFS目前已达13个月，且获益还在连续中。有相关的研究[15]也表明，对使用D+T出现发热的患者使用“停用双药后恢复治疗”的计谋，并不会影响其疗效。这个案例提示了我们双靶治疗的不良反应可管可控，不会影响缩瘤效果和患者预后，远期获益相当可观。

点评专家简介

于雁 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科教研室主任 博士生导师

中国临床肿瘤学会 (csco) 理事

黑龙江省抗癌协会 常务理事

黑龙江省医学发展基金 理事

黑龙江省医学会理事会 理事

中国抗癌协会化疗专业委员会 常委

中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委

中国医促进会肿瘤舒缓治疗学分会 常委

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 常委

黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员

黑龙江省医学会癌症姑息治疗委员会 主任委员

黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

黑龙江省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 候任主任委员

中华转移性肿瘤杂志 编委

中国肿瘤临床与康复杂志 编委

病例提供专家简介

赵艳滨 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 呼吸二病区

主任医师，教授，博士研究生导师

中国抗癌协会肿瘤转移委员会 委员 、ESMO会员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤标记物委员会 委员

中国学位与研究生教育学会 会员

黑龙江省医促进会肺癌预防和规范化诊疗分会 副主任委员

黑龙江省慢病学会肺癌专委会 副主任委员

黑龙江省医学会肺癌专业委员会青委会 副主任委员

黑龙江省医师学会肺癌专业委员会 常委

黑龙江省医促会肿瘤精准医疗专委会 常委

黑龙江省医促会肿瘤MDT专委会 常委

黑龙江省医学会肿瘤化疗专业委员会 常委

黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会 常委

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会黑龙江分会 常委

美国MD安德森医学中心访问学者

参考文献：

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MCC码TML0016200-44249;

素材生效日2024.01.26;素材失效日2025.01.25

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