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作者 | 齐
性腺发育是一个复杂的过程，涉及性别决定，即睾丸或卵巢的分化和成熟。 在人类中，中肾腹侧表面出现的未分化双能性腺决定了卵巢或睾丸的命运，受孕后约 6 周，表达 Y 连锁睾丸决定因子 SRY 的性腺体细胞分化为支持细胞（细胞），在缺乏该因子的情况下，分化为前颗粒细胞（支持细胞）[1,2]。 在雄性中，原始生殖细胞（生殖细胞，PGC）是配子的前体，分化为前精原细胞，与支持细胞形成索状结构并进入有丝分裂停滞，而在雌性中，PGC分化为卵原细胞，然后从有丝分裂异步过渡到减数分裂。 在发育后期，颗粒细胞围绕初级卵母细胞形成原始卵泡，该卵泡在青春期之前保持静止状态。 然而，有限的组织可及性、缺乏可靠的体外模型以及人类和小鼠之间的关键差异阻碍了对人类本身性腺发生的理解。
2022年7月6日，英国威康桑格研究所Roser Vento-Tormo团队在期刊上发表了题为“人类细胞”的文章。 他们利用单细胞多组学和空间方法揭示了介导人类性腺在空间和时间上发育的细胞和分子程序，并发现了体细胞谱系中先前未表征的细胞异质性，该异质性与发育过程中起源的性腺条件有关，为体外性腺发生提供了指导。
研究人员首先通过 scRNA-seq、-seq 和 snRNA/-seq 三种单细胞基因组学方法分析了妊娠早期和中期 (6-21 PCW) 的人类性腺和邻近性腺外组织，涵盖性别决定和分化为卵巢和睾丸的阶段，同时使用单分子荧光原位杂交 (FISSH) 生成空间转录组数据。 为了比较人类生殖细胞与其他哺乳动物的分化，作者将人类和小鼠性腺生殖细胞与来自小鼠和猕猴性腺生殖细胞的更多 scRNA-seq 数据集进行整合[3-5]，并发现了差异特征，例如 GATA4 是灵长类动物特异性 TF，在 GC 中上调，而 SOX4 在 PGC 和前精原细胞中活跃，在卵子发生过程中下调。
已知性腺嵴的体腔上皮是性腺体细胞的主要来源[2]。 基于轨迹推断，作者确定了将 GATA4+ 体腔上皮与支持细胞和 preGC-I 连接的双能早期支持性腺细胞（早期细胞，ESGC），它们短暂地出现在早期性腺中，是在早期性腺中产生性别特异性支持细胞的双能前体。 性腺-中肾交界处是早期性腺发生过程中广泛组织重塑的部位，包括细胞迁移、血管化和睾丸网形成的调节。 在这里，作者定义了一组先前未表征的 PAX8+ 群体求医网信息，它们表达性腺和支持细胞标记物 (1)，包括早期和晚期亚群，介导睾丸网和卵巢网状结构的形成。
图 1. sPAX8 谱系形成睾丸网。
除了上述发现之外，作者还发现，在PCW 8后，随着人类卵巢的发育，preGC-I仅限于髓质，而preGC-IIa/b则出现在皮质中。 作者想知道不同皮质和髓质微环境中的人类如何影响生殖细胞分化，因此他们利用该数据库并将其扩展，发现PreGC-IIa细胞存在于外卵巢皮质中简述雄配子体的发育过程，表达趋化因子（例如NRG1）和生存因子（例如KITLG），而PreGC-IIb细胞位于内皮质中，表达参与减数分裂起始和卵发生的配体以支持PGC的分化。 然而，在髓质中，preGC-Is 上调参与雌激素产生的酶（和）。 在大约 17 PCW 时，preGC-IIb 细胞分化为发育中的颗粒细胞，围绕卵母细胞介导卵泡形成或调节卵母细胞存活。
组织驻留巨噬细胞已被证明在小鼠睾丸发育和功能中发挥作用[6]。 为了更全面地表征它们在人类中的特征，作者通过 scRNA-seq 定义了两个睾丸特异性巨噬细胞群，即具有破骨细胞样特征的 +胎儿睾丸巨噬细胞 (ftMs) 和具有小胶质细胞样特征的 TREM2+ftMs，并将其用于验证。 他们发现+ftMs主要位于睾丸索周围的管周间隙，表达重塑分子MMP9，表明在中肾内皮细胞迁移中发挥作用，并且共表达SPP1，与该细胞类型的潜在免疫调节作用一致。 此外，TREM2+ftM主要位于睾丸索，具有吞噬活性（MERTK、AXL等）并表达免疫调节分子（CD276、IL10、TREM2等），表明TREM2+ftM在清除受损或凋亡细胞的同时最大限度地减少可能损害成熟生殖细胞的炎症和氧化应激的作用。
图 2. 发育中睾丸中的组织驻留巨噬细胞。
总的来说，这项工作中呈现的人类和小鼠性腺发育的综合细胞图谱为研究性腺功能以及了解不孕症、性发育差异和性腺病理学提供了独特的资源。 此外，本文提出的跨物种转录因子比较将作为设计体外分化腺细胞系统的蓝图，这可能会影响新的体外配子发生方案的开发。
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制作者：十一
参考
1. , KH & , EM 表示Sry 位于前细胞和和细胞中具有 。 开发。 生物。 240, 92–107 (2001)。
2. Nef, S.、Stévant, I. & , A. 性腺。 电流。 顶部。 开发。 生物。 134, 167–194 (2019)。
3. Niu, W. & , AC 小鼠卵巢中的两个细胞。 过程。 国家科学院。 科学。 美国 117，20015-20026（2020）。
4. Mayère, C. 等人。 小鼠性别生殖细胞命运的细胞。 FASEB J. 35，（2021）。
5. 赵Z.-H。 等人。 - ( ) 中胎儿卵巢的细胞RNA。 细胞 。 6, 97 (2020)。
6. 、R.、、A. 和 、M. 至 - 地点：大门。 纳特。 牧师.. 13、206-218（2013）。
