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来源：桓兴医讯
填补尚未满足的医疗需求是新药研发的一个重要动力，也是衡量一个新药上市后在商业上能否取得乐成的重要评估指标。Lorlatinib正是为未满足的医疗需求而生。今年，辉瑞新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格。于是，Lorlatinib作为第三代ALK抑制剂进入各人的视野，也为病人带来了新的希望。
突破性药物资格（BTD）是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病而且有开端临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包罗FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
FDA授予lorlatinib突破性药物资格，正是基于一项仍在开展的I/II期临床研究的疗效和宁静性数据，下面这篇论著就是对这项研究的总结，值得一读。至于为啥把lorlatinib和克唑替尼的分子结构展示给各人，嘿嘿，那就说来话长，就要好好回顾辉瑞研发团队研发lorlatinib的历史了，就不是本文介绍的内容了。
《柳叶刀肿瘤分册》2017年10月23日在线先发
http://thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30680-0/fulltext
劳拉替尼（Lorlatinib）治疗ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌：一项国际性、多中心、开放标签、单臂、首次用于人体的1期临床试验
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0
配景
大多数间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS原癌基因1（ROS1）重排的非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感，但总是出现耐药，这种耐药在中枢神经系统更常见。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种可透过脑内的新的强有力选择性ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），临床前研究显示对大多数已知耐药突变有效，本研究旨在在晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，分析劳拉替尼（Lorlatinib）的宁静性、有效性和药代动力学特点。
方法
在这项国际性、多中心、开放标签、单臂、首次用于人体的1期剂量递增研究中，符合入组条件的患者为晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌、年龄≥18岁、ECOG体能状况评分0-1分、器官功能良好，患者口服劳拉替尼，每天一次，剂量从10mg开始到200mg，或者每天两次，从35mg开始到100mg；每一剂量组最少3名患者。对于有些患者，在劳拉替尼治疗前进行肿瘤活检，以确定ALK耐药突变情况。在接受过至少劳拉替尼一个剂量的患者中进行宁静性评估，在意向性治疗患者（ALK或ROS1重排且至少接受劳拉替尼一个剂量的患者）中进行有效性评价。主要终点为剂量限制性毒性，在治疗1周期期间由研究人员评价，次要终点包罗宁静性、药代动力学和总缓解率。这项研究已在ClinicalTrials.gov网站注册，注册号NCT01970865，研究仍在进行。
结果
2014年1月22日至2015年7月10日，54名患者接受了至少一个剂量的劳拉替尼治疗，这些患者包罗41（77%）ALK阳性和12名（23%）ROS1阳性的非小细胞肺癌，一名患者ALK和ROS1状态未确定。28名（52%）患者接受过≥2种的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，39名（72%）患者有中枢神经系统转移。54名患者中最常见的治疗相关性不良事件为高胆固醇血症（54名中有39名[72%]）、高甘油三酯血症（54名中有21名[39%]）、外周神经病变（54名中有21名[39%]）以及外周水肿（54名中有21名[39%]）。200mg剂量组出现1例剂量限制性毒性（由于研究药物的毒性，该患者在1周期的21次处方总剂量中至少有16次未服用，毒性为2级神经认知不良事件，体现有说话变慢、反应慢以及词汇提取困难）。没有发现最大耐受剂量。推荐给2期试验的剂量选定为100mg，每天一次。对于ALK阳性患者，获得客观缓解患者的比例为41名中有19名（46%）（95%CI，31–63）；对于接受过≥2种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，客观缓解患者的比例为26名中有11名（42%）（23–63）。在包罗7名既往克唑替尼治疗过的ROS1阳性患者中，12名患者中有6名（50%）获得客观缓解（95%CI，21–79）。
解释
在这项1期、剂量递增研究中，在晚期ALK阳性或ROS1阳性、大多数有中枢神经系统转移且既往有≥2种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者中，劳拉替尼（Lorlatinib）显示出全身及颅内均有活性，因此，对于ALK阳性非小细胞肺癌患者，对目前现有的酪氨酸激酶抑制剂，包罗二代ALK酪氨酸激酶抑制剂耐药后，劳拉替尼可能是一种有效的治疗计谋，现在正在一项3期随机对照临床试验中对劳拉替尼进行研究，对劳拉替尼和克唑替尼加以比力。
责任编辑：肿瘤资讯-Ruby
