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一、概述
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（T-cell，AITL）于20世纪70年代首次被报道为伴有异常蛋白血症的“血管免疫母细胞性淋巴结病（AILD）”[1]，或“淋巴肉芽肿病（）”[2]。早年，人们认为这是一种非肿瘤性疾病，只是针对B淋巴细胞的异常高免疫反应，属于非典型淋巴结增生，但其临床过程表现为反复复发，大多数患者最终死亡免疫细胞生长发育，呈现出以下特点：此后，人们逐渐观察到某些病例具有恶性肿瘤的形态特征，因此于1979年更名为“血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤”[3]。但事实上，直到1880年代才出现通过检测克隆细胞基因和T细胞受体(T-cell,TCR)基因重排的异常来判断其肿瘤性质[4,5]。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是一种侵袭性外周T细胞淋巴瘤,是一种侵袭性外周T细胞淋巴瘤。欧美最常见的外周T细胞淋巴瘤（约29%）； 15%～20%为细胞淋巴瘤[6]。 孙长勇 廊坊市中医院血液科
二、临床表现
发病年龄多见于老年人，中位发病年龄为59-65岁。 典型病例表现为亚急性或急性病程。 它通常发生在服用药物（尤其是抗生素）或病毒感染后。 患者就诊时常见全身浅表淋巴结肿大，大多为轻至中度大小，约1-75px。 肝脾肿大的患者比例非常高。 有文献报道，高达70%的病例伴有骨髓浸润，且这些病例常伴有B症状和肝脾肿大[7]。 半数以上伴有皮疹，可为结节性皮损、斑块、紫癜、荨麻疹样或感染性皮肤病，并可伴有瘙痒。 皮肤症状可能在诊断前或复发时出现[8]。 其他临床表现和症状包括关节痛、关节炎、胸腔积液或水肿、肺和胃肠道等内脏器官浸润以及神经系统表现。 总之，大多数病例与结外疾病相关，80% 的病例就诊时处于 III 期或 IV 期。
实验室检查显示血液学、生化和/或免疫学异常。 贫血（通常为检测呈阳性的溶血性贫血）、多克隆高丙种球蛋白血症和嗜酸性粒细胞增多是就诊时最常见的变化； 其他常见表现包括淋巴细胞减少、血小板减少、多种自身免疫性免疫抗体（如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性等）。 淋巴瘤细胞在外周血中很少见，但在很多病例的外周血涂片中，通过仔细观察可以发现少量的非典型淋巴细胞。 是 CD10+ 和/或 sCD3-/weak+ [9]。 此外，近年来还发现血清sIL-2R、IL-1β、IL-4、IL-6和IFN-γ等细胞因子升高[10]。
三。 病理表现：
(1)形态特征
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤起源于滤泡生发中心CD10+、CD4+辅助T细胞（细胞，TFH）[11,12]。 形态表现：（1）淋巴结结构完全或部分破坏，可有残留或萎缩的滤泡； (2)副皮质局灶性或弥漫性肿瘤细胞浸润，肿瘤细胞以中等大小为主，胞浆浅染或透明，细胞核一般为圆形或椭圆形，染色质细密，呈灰白色； (3)血管增生明显，呈树枝状，常伴有血管内皮肿胀。 周围可能有成簇的肿瘤细胞浸润； (4)背景细胞复杂，包括免疫母细胞、浆细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、上皮样组织细胞，少数病例有小片坏死。 其中，第二点和第三点最为重要，是诊断AITL的关键形态学特征。
2002年，[11]等根据淋巴结结构破坏程度和残留滤泡数量，将AITL分为三种构象：（1）经典AITL，淋巴结结构完全破坏，FDC明显增生，明显增生分支的高内皮血管，并且在皮质区域看到各种背景细胞的寄生多形性浸润。 (2)AITL伴滤泡增生：淋巴结结构部分破坏，套区缺失/发育不良，滤泡增生及副皮质区扩大，多形性细胞浸润； (3)伴滤泡缩小AITL：淋巴结结构大部分被破坏，偶见滤泡萎缩，滤泡中央树突状细胞(FDC)增生，FDC常可向滤泡外扩展，副皮质区明显扩大，各种背景细胞呈多形性生长。 三种构象显示了肿瘤发展的过程，且相互重叠，其中第一种构象更为常见。
(2)免疫表型特征
由于AITL的形态学变化多样，免疫组化在其诊断和鉴别诊断中显得尤为重要。 AITL免疫标记大致有三组：（1）AITL表达多种FDC标记物，几乎所有情况下这些标记物都表达于肿瘤细胞的细胞质中。 其他 FDC 标记物包括 PD-1 (death-1)、CD10、CXCR5 和 CD154； ICOS（ ，T 细胞中的 CD28 和 ）和细胞质 SAP (SLAM- )、BCL6[11,13-18]。 此外，常表达CD2、CD3、CD5等，大多数肿瘤细胞表达CD4，这是典型的TFH细胞表型； (3)FDC间质抗原：CD23、CD35、CD21、CNA.42[19]。 上述免疫组化中，PD-1、ICOS和BCL6是目前诊断AITL最常用的指标。 此外，在所有病例中始终存在一定数量的原始大 B 细胞，类似于霍奇金淋巴瘤的里德细胞，它们实际上是 EBV 感染的 B 细胞 [20]。
(3)分子遗传特征
分子研究表明，AITL是一种罕见的双克隆肿瘤，大多数AITL存在TCR基因重排，主要是TRB、TRG和TRD基因重排。 此外，大约 30% 的患者存在免疫球蛋白 (Ig) 基因重排，这些重排主要发生在背景免疫母细胞 B 细胞群中。 在Ig基因重排的患者中，50%的患者可检测到EBV感染[4][22]。
基因研究的结果仍然存在争议。 常规检测发现，以3、5、21号染色体三体、X染色体扩增、6q缺失最为常见。 最近使用基质比较基因组杂交鉴定出的最常见的染色体异常是 22q、19、1lpll-q14 的扩增和 13q 的缺失。 迄今为止尚未发现与预后相关的特定染色体异常求医网报道，但染色体异常的组合对预后产生不利影响[23]。
四、病机
目前认为趋化因子在AITL的发生、发展中发挥着重要作用。 正常情况下，仅在TFH细胞中表达，在其他T细胞中不表达。 它是TFH细胞产生的趋化因子，与其受体CXCR5结合，发挥通过高位内皮静脉捕获B细胞、动员B细胞进入淋巴结生发中心、诱导滤泡树突状细胞（FDC）增生和B细胞增殖等功能。成为有功能的B细胞。 此外，还可诱导B细胞产生淋巴因子B，促进FDC的增殖和表达，从而形成表达的正反馈效应。 在 AITL 中,由于 TFH 细胞的单克隆增殖,使该过程病理放大,继而出现 FDC 过表达增生、多克隆 B 细胞增生等组织学表现以及免疫功能障碍的临床表现[２４,２５].
AITL中血管内皮生长因子(VEGF)的高表达是导致肿瘤组织血管明显增生的关键因素。 免疫组化结果证实肿瘤细胞、FDC细胞和血管内皮均可表达VEGF及其受体，提示VEGF通过旁分泌或自分泌方式促进肿瘤增殖[26,27]。 此外，促血管生成蛋白1在FDC细胞和肿瘤细胞中的表达也上调，提示促血管生成蛋白家族在AITL的发生中也发挥着重要作用。
免疫微环境：AITL组织中，大部分是非肿瘤性基质细胞，形成所谓的肿瘤微环境。 AITL的主要临床表现是免疫功能障碍和/或感染，而不是肿瘤生长带来的合并症，这支持瘤旁细胞引起的免疫缺陷。 此外，AITL患者的T细胞免疫反应存在缺陷，包括T细胞亚群的数量和比例失调。 有趣的是，正常的TFH细胞可以抑制CD4+T细胞的增殖和功能，特别是通过产生TGF-β（-β）和IL-10、IL-6来调节T细胞向TH17和Treg细胞的分化[28] ，29]。
EBV的潜伏感染可能在TFH细胞的激活中发挥关键作用。 当 TFH 细胞通过主要组织相容性复合体 II (MHC II) 类分子与 B 细胞相互作用时，EBV 感染的 B 细胞将其表面的 EBV 蛋白（如 EBNA-1 和 LMP-1）信号传递给 T 细胞，上调CD28配体。 为T细胞激活提供抗原和共刺激信号，促使其分泌趋化因子。 它作用于 B 细胞，导致其活化和增殖。 这形成了免疫刺激反馈链。 这一假说解释了AITL中EBV、TFH细胞、B细胞和细胞因子之间的复杂关系，也可能解释了为什么AITL患者经常发展为继发性大B细胞淋巴瘤。
AITL发病机制中各因素之间的关系较为复杂，可将这些因素之间的关系整理如下：病毒感染（主要是EBV）在免疫紊乱或抑制的情况下发生，导致B细胞多克隆增殖， B细胞将病毒蛋白转化为激活信号，传递至TFH，促进其增殖。 TFH 分泌和促血管生成介质。 一方面作用于TFH（自分泌）、B细胞（旁分泌）和FDC（旁分泌），促进B细胞增殖，FDC活化和自我增殖，活化的FDC也能分泌出来，作用于上述细胞群体，形成正反馈循环。 另一方面，促血管生成介质刺激肿瘤血管生成，增殖的血管内皮中VEGF的表达通过自分泌作用形成正反馈环，持续诱导内皮血管高度增殖。 此外，肿瘤细胞通过产生TGF-β、IL-10等细胞因子来调节T细胞分化为TH17和Treg细胞，导致T细胞免疫应答缺陷。 因此，AITL具有独特的组织学特征和临床表现。
图5-6-1 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的发病机制
五、自然史和预后
AITL的自然病程各不相同，偶尔会出现自然缓解，但大多数研究报告称，即使经过强化治疗，中位生存时间也<3年。 然而，AITL 并不总是致命的，约 30% 的病例可以长期存活。 在GELA（LNH87-LNH93）研究中，淋巴结结构和大B细胞数量均不影响预后； 多变量分析提示男性、纵隔淋巴结肿大和贫血是影响长期生存的不利因素。
六、治疗
AITL 的最佳治疗方法尚未确定。 人们尝试了各种方法，从观察等待到联合化疗，均被证明对治愈AITL缺乏良好的效果。
(一)传统治疗
传统治疗包括单药类固醇激素、细胞毒药物以及CHOP、/IMVP-16等联合化疗方案，长期生存率不超过30%。
建议使用类固醇来治疗这种疾病，尤其是老年患者。 当激素作为一线治疗时，缓解期较短，大多数病例最终仍需接受化疗。
据报道，低剂量甲氨蝶呤（MTX）联合皮质类固醇[30]、氟达拉滨或克拉屈滨、干扰素-α[31]和环孢菌素A[32]均能有效治疗AITL。 但这些都是案例报告； 或者从II期临床试验来看，有效率在30%左右。 与传统治疗相比，即使联合用药，疗效也没有改善。
那么，加大化疗强度就能提高疗效吗？ 淋巴瘤学家尝试增加剂量或增加药物组合来提高AITL的治疗效果，如在CHOP的基础上加用依托泊苷（VP-16），或使用MACOP（MTX+ADM+CTX+VCR+Pred+ BLM）[33]。 只有一项GELA研究表明ACVBP方案治疗PTCL病例优于CHOP方案[34]。 然而，医学博士的一项回顾性研究。 研究表明，135例AITL中，30例高强度化疗未改善生存，3年OS为49%，而传统治疗的3年OS为43%[35]； 另外两项GELA II临床试验也获得了类似的结果，增加化疗强度未能改善长期生存。 在一项前瞻性研究中，83名年龄<60岁的患者接受“淋巴瘤”方案治疗，有效率达52%，中位PFS仅为6个月[36]。 另一项研究使用ESHAP程序治疗了58例年龄>60岁的病例，CR率仅为33%。 根据这两项试验的结果，仍然推荐蒽环类药物用于AITL的治疗。
自体造血干细胞移植是否能提高生存率仍存在争议。 欧洲血液和骨髓移植合作组的一项回顾性研究报告了146例复发难治性AITL病例并经一线治疗完全缓解。 2 年 OS 为 67%，4 年 OS 为 59%。 CR病例是在移植前获得的。 估计 2 年和 4 年的 PFS 分别为 70% 和 56% [37]。 对于年轻患者，推荐同种异体移植的效果，3年OS和PFS分别为66%和64%[38]。
(2)治疗新药
传统的治疗非霍奇金淋巴瘤的CHOP方案对AITL无效，新的药物和治疗方案正在探索中。 多种基于吉西他滨的化疗方案是有效的。
免疫调节药物沙利度胺、来那度胺对AITL也有较好的疗效，但大多为个体病例报道，尚无针对单一疾病的II期临床试验报道[39-40]。
阿仑单抗 () 是一种抗 CD52 单克隆抗体。 近年来，已尝试用于新治疗的PTCL。 共有24例PTCL（6例AITL）接受+CHOP化疗。 中位随访期为 16 个月。 预计 2 年 OS 和 PFS 分别为 53% 和 48% [41]。 多种单药或联合化疗的II期临床试验表明，一线治疗的疗效令人鼓舞，且毒性可耐受。 但应密切注意可引起免疫缺陷的毒性，每周期剂量不应超过60 mg。 与 CHOP 联合使用的 III 期临床试验正在进行中。
-2（），本品是白介素2与白喉毒素的融合剂，IL-2可介导白喉毒素的细胞毒作用，靶向杀伤表达IL-2受体的细胞。 某些白血病和 T 细胞淋巴瘤细胞（包括皮肤 T 细胞淋巴瘤）表达高亲和力 IL-2 受体。 体外实验发现，本品与细胞表面高亲和力的IL-2受体结合，通过白喉毒素的作用抑制细胞蛋白质合成，导致细胞在数小时内死亡。 根据联合CHOP方案治疗PTCL病例（包括10例AITL病例）的结果，AITL有效率为86%（76% CR），预计2年PFS为41%。 而且耐受性良好，毒性仅比单独使用 CHOP 稍大[42]。
VEGF靶向治疗贝伐珠单抗在AITL中初步显示疗效，ECOG已启动贝伐珠单抗联合CHOP方案一线治疗PTCL的临床试验。
（）是一种新型抗叶酸药物。 其I-II期临床试验结果发现4例PTCL被治愈。 在111例复发难治性PTCL（13例AITL）中，有效率27%，中位缓解期9个月[43]。 抗组蛋白乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 在 PTCL 中具有类似的功效。
（硼替佐米）联合ACVBP治疗初诊PTCL的一项GELA 2期临床试验未能提高疗效：57例，45%完全缓解[44]。
总之，尽管采用基于蒽环类药物的强化化疗方案，但与其他非霍奇金淋巴瘤相比，它呈现出高度侵袭性的临床病程； 此外，目前除CR指数外，缺乏有效的预后预测指标。 新的治疗策略，包括同种异体移植和新药物仍在研究中。
