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2023年9月21日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队发表题为《动态单细胞图谱揭示-Barr病毒介导的T细胞衰竭和免疫治疗反应中的关键细胞亚群》的研究成果》在国际知名期刊上发表。 研究人员利用动态单细胞转录组测序和配对免疫库（scTCR/BCR-seq）对EBV阳性和阴性胃癌免疫联合化疗前后的肿瘤免疫微环境进行了详细分析。 研究结果揭示了胃癌患者治疗敏感性的免疫学基础，发现免疫治疗反应中关键的T细胞亚群，为EBV阳性胃癌患者提供新的治疗方向。
胃癌是严重危害国民健康的恶性疾病。 其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前三位。 免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用为肿瘤治疗带来了新的曙光。 然而，在胃癌的治疗中，单独使用ICIs的有效性仅为10%左右。 因此，有必要探索疗效预测因子来识别受益群体并避免无效用药。 既往文献报道，EBV阳性胃癌患者对PD-1抗体的缓解率（约25%）显着高于整体胃癌患者（10%）。 EBV感染如何影响免疫功效是一个亟待探索的重要科学问题。
本研究通过系统比较EBV阳性和阴性胃癌患者肿瘤微环境的免疫特征，发现EBV阳性胃癌微环境呈免疫炎症状态，有丰富的T细胞和B细胞浸润，反映EBV感染。 ，免疫细胞生态系统和肿瘤之间复杂的相互作用。 EB病毒阴性胃癌呈现“冷肿瘤”微环境，T细胞和B细胞浸润较少，免疫抑制细胞（髓系细胞）浸润较多。
进一步分析发现，在EBV阳性胃癌患者中，存在一个EBV抗原特异性CD8+ T细胞亚群（ISG-15+CD8+ T细胞）。 这组细胞是前体耗尽的T细胞，表现出干细胞特性：包括更强的增殖能力和分化为耗尽的T细胞的潜力。 有趣的是，研究人员发现ISG-15+CD8+T细胞在其他EBV相关肿瘤（肝内胆管癌和鼻咽癌）中也普遍存在。 通过动态、准确地比较不同免疫细胞的组成和比例的变化与治疗效果，研究人员发现ISG-15+CD8+ T细胞基线水平较高可以预测更好的免疫治疗反应。 对 I 型干扰素的高反应性是 -Barr 病毒相关肿瘤浸润 T 细胞激活的特征之一。
此外，研究人员发现，对治疗有反应的患者肿瘤微环境中高表达的CD8+ T细胞在治疗后表现出明显的克隆扩张，表现出强大的肿瘤杀伤能力。 相比之下，无反应患者的肿瘤浸润CD8+ T细胞高表达抑制性免疫检查点-LAG3，并逐渐进入终末衰竭状态。 因此推测LAG-3可能成为EBV阳性患者免疫治疗的潜在新靶点。 基于这一发现求医网报道，研究团队推荐两名难治性EBV阳性胃癌患者参加LAG3抑制剂的临床试验，发现LAG3抗体有效抑制肿瘤生长，并减少外周血中EBV-DNA拷贝数。 靶向LAG3可能是EBV阳性胃癌患者的新治疗方向。
研究机制示意图
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和澳门大学健康科学学院张海燕副研究员为该研究论文的共同通讯作者。 中山大学肿瘤防治中心邱妙珍主任医师、南方医科大学硕士研究生王超业、吴志英博士、赵琪副研究员、赵志斌副研究员为该研究论文的共同第一作者。
