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小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性水平最高、预后最差的一种病理类型，其增殖率高，易发生转移。尽管近几年受益于免疫治疗，SCLC预后有所改善，但仍不能满足临床需求。2024年4月26日，2024年CSCO指南会于山东济南盛大召开。来自吉林省肿瘤医院的柳影教授对《2024年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》内科部门（以下简称指南）更新要点进行解读，本文将做一汇总归纳。
首先，柳影教授讲到，2024年指南的框架与往年一致，内容上紧跟目前国内外SCLC诊疗的前沿进展和结果，从更新内容可以看出目前SCLC治疗更加趋于精准化，且在治疗模式优化和创新方面已经取得了较大的进步。
一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）更新要点
▌更新一：新增“替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂 4周期后替雷利珠单抗维持治疗”，III级推荐，1A类证据；
▌更新二： 新增“特瑞普利单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4-6周期后特瑞普利单抗维持治疗”，III级推荐，1A类证据。
表1 广泛期SCLC一线治疗新增Ⅲ级推荐此次调整是基于RATIONALE-312研究[1]和EXTENTORCH研究[2]。RATIONALE-312研究是一项替雷利珠单抗联合尺度化疗与慰藉剂联合尺度化疗一线治疗ES-SCLC患者的Ⅲ期随机对照研究，主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包罗无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解连续时间（DoR）和宁静性。结果提示替雷利珠单抗+化疗将患者中位OS延长至15.5个月，实现生存显著提升，替雷利珠单抗+化疗组2年OS率为33%，3年OS率到达25%。
EXTENTORCH研究[2]是一项随机、双盲、慰藉剂对照、多中心的III期临床研究，旨在探索特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类对比慰藉剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和宁静性。结果显示，与慰藉剂组相比，特瑞普利单抗组显著改善了PFS与OS。基于EXTENTORCH研究的阳性结果，国家药品监督管理局（NMPA）已受理特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗的新适应证上市申请。
图2 EXTENTORCH研究PFS数据
图3 EXTENTORCH研究OS数据
▌更新三：新增注释：ETER701研究结果，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗一线治疗ES-SCLC。
ETER701研究[3]是一项多中心、双盲、慰藉剂对照的III期临床研究，符合条件的ES-SCLC患者被随机分配（1：1：1）接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷/卡铂（EC）或慰藉剂+安罗替尼或慰藉剂+EC，进行4个21天周期的治疗。安罗替尼组的中位PFS显著长于EC组，安罗替尼组的中位OS为13.3个月，EC组为11.9个月。3级或以上治疗相关不良事件的发生率分别为94.3%和87.0%，5级为2.5%和1.6%。
图4 ETER701研究结果
▌更新四：小细胞肺癌新增注释：CAPSTONE-1研究3年OS结果；IMpower133的扩展研究（IMbrella A）；ORIENTAL研究。
CAPSTONE-1研究[4]是一项随机、双盲、慰藉剂对照的多中心III期临床研究，旨在验证阿得贝利单抗联合化疗对比慰藉剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与宁静性。结果显示阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位OS达15.3个月，3年OS率达21.1%，是对照组的2倍，让1/5的患者生存期凌驾了3年。
图5 CAPSTONE-1研究结果
在III期IMpower133临床试验[5]中，相较于慰藉剂+卡铂/依托泊苷（P+CE），阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷（A+CE）作为一线治疗，在ES-SCLC患者中改善了OS和PFS。在IMpower133研究结束时，接受A+CE治疗的患者有资格到场Ⅳ期单臂延伸和恒久观察研究IMbrella A。结果显示共有18名来自IMpower133的A+CE组的患者被纳入了IMbrella A研究。A+CE组的5年OS率为12%，提示着A+CE方案可以使患者获得长达5年的长期生存获益。
图6 IMpower133和IMbrella A的生存曲线
ORIENTAL研究[6]疗效分析数据显示，度伐利尤单抗+化疗一线治疗，可使我国ES-SCLC患者的中位OS到达14.8个月，大多数亚组可实现获益，且患者1年和2年OS率分别为60.8%和26.2%。此研究结果为度伐利尤单抗联合化疗一线治疗中国广泛期SCLC提供了可靠的真实世界证据支持。
图7 ORIENTAL研究OS数据
图8 ORIENTAL研究PFS数据
复发SCLC更新要点
注释部门更新:
■更新一：芦比替丁联合免疫检查点药物
①LUPER研究（芦比替丁联合帕博利珠单抗治疗复发SCLC的I/II期研究）；
②2SMALL研究（芦比替丁联合阿替利珠单抗二线治疗ES-SCLC的I/II期研究）
LUPER研究[7]是一项关于芦比替丁+帕博利珠单抗治疗小细胞肺癌的前瞻性、开放标签、非对照、多中心I/II期研究。本研究共纳入28例患者，中位随访时间为5.7个月。ORR为46.4%，2名患者为完全缓解（CR），11名患者为部门缓解（PR），4名患者为疾病稳定（SD）且≥12周。中位DoR为11.4个月，2名患者的长期反应>12个月。中位PFS为5.3个月，中位OS为11.1个月。此研究结果显示芦比替丁+帕博利珠单抗在小细胞肺癌的二线治疗中是有效的，具有可控的宁静性。
2SMALL[8]是一项Ⅰ/Ⅱ期两阶段研究，旨在评估芦比替丁联合阿替利珠单抗二线治疗SCLC的宁静性、耐受性和有效性。结果示26例患者中15例发生客观缓解，包罗2例CR，13例PR，总体ORR为57.69%。6例SD，3例疾病进展，疾病控制率（DCR）为84.61%。中位PFS为4.93个月，该联合方案有效地激活了免疫系统抗肿瘤的Ⅰ型IFN信号通路，为芦比替丁联合免疫治疗提供了理论依据。
■更新二：针对肿瘤细胞的DLL3抗体和T细胞的CD3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发SCLC
DeLLphi-301研究[9]是一项治疗复发性SCLC的II研究，共有220例接受过铂类化疗和至少一种其他治疗方案的复发性SCLC患者，接受了10mg或100mg的Tarlatamab治疗，每2周一次。中位随访时间为10.6个月，剂量为10mg时，ORR为40.0%，mPFS为4.9个月，mOS为14.3个月，mDoR未达标，其中57.5%的到场者反应连续6个月或更长时间，55.0%的到场者仍在连续反应。
■更新三：靶向B7-H3（CD276）的抗体偶联药物DS-7300
靶向B7-H3的ADC药物在SCLC中显示良好的治疗潜力，I-DXd（DS-7300）是一种靶向B7-H3（CD276）的ADC药物。I/II期DS7300-A-J101研究[10]显示，I-DXd用于经治的ES-SCLC显示稳健和长期的疗效，亚组分析结果显示，I-DXd的ORR达52%，中位PFS达5.6个月，中位OS达12.2个月。
■更新四：靶向PD-L1/VEGF-A双特异性抗体PM8002联合紫杉醇治疗复发SCLC的2期研究结果
PM8002（抗PD-L1xVEGF-A双特异性）联合紫杉醇作为SCLC二线治疗的中心单臂II期研究，主要终点包罗ORR，治疗相关不良事件（TRAEs），次要终点包罗：DCR，DoR，PFS和OS. 该研究结果显示总体患者的PFS为5.5个月，6个月PFS率为61.1%，DoR为10.0个月，未接受免疫治疗的患者的PFS为5.9个月，6个月的PFS率为50.0%，DoR为10.0个月，接受过免疫治疗的患者的PFS为3.9个月，6个月的PFS率为78.6%，DoR为2.6个月。
■更新五：B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）抑制剂Tifcemalimab联合特瑞普利单抗I/II期研究结果
该研究评估了Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗的宁静性和抗肿瘤活性，共纳入43例既往治疗失败的难治性ES-SCLC患者，中位年龄为60.0岁，至数据截至日，中位随访时间为12.1周。结果显示38例疗效可评估患者中，ORR为26.3%，DCR为57.9%。其中既往接受过免疫治疗的患者ORR为8.3%，未经免疫治疗的患者ORR达40.0%。
SCLC支持治疗更新要点
▎更新一：广泛期SCLC一线治疗：“曲拉西利或G-CSF（含铂化疗±免疫检查点抑制剂前预防应用）”，由“II级推荐，2A类证据”改为“I级推荐，1A类证据”；
▎更新二：复发SCLC二线治疗：曲拉西利复发SCLC中，“2A类证据”修改为“1A类证据”。
此部门的更新是基于TRACES研究[11]，该研究证实了化疗前使用曲拉西利可以提高中国广泛期SCLC患者对于化疗的耐受性。曲拉西利的骨髓掩护效果主要体现在：①化疗前给予曲拉西利可显著缩短第1 周期严重中性粒细胞减少（SN）连续时间以及显著降低SN的发生率；②曲拉西利还可以减少发热性中性粒细胞降低（FN）的发生率以及3-4级血液学毒性的发生率。
远处转移性支气管肺/胸神经内分泌肿瘤更新要点
▎更新：新增“度伐利尤单抗联合曲美木单抗后线治疗”，III级推荐。【用于“IV期临床显著的肿瘤负荷和低级别（典型类癌）或进展期征象或中级别（不典型类癌）或出现症状”。】
此部门的更新是基于DUNE试验[12]结果，该研究旨在评估度伐利尤单抗（抗PD-L1）和tremelimumab（抗CTLA-4）联合治疗在晚期神经内分泌肿瘤（NENs）患者特定队列中的潜在活性和宁静性。在研究人员的试验和先前涉及低级别NEN的陈诉中，通过免疫疗法实现的DoR短于最近报道的靶向治疗（如仑伐替尼）的DoR，中位DoR为21.5个月。中位总体PFS为5.3个月。
图9 DUNE试验结果
小
结
最后，柳影教授总结到：“2024年CSCO SCLC诊疗内科部门在广泛期SCLC一线免疫治疗和复发SCLC治疗等几个方面进行了更新，也更新了骨髓掩护剂及新靶向新机制药物在复发SCLC的研究进展。本次更新来自中国的研究数据比重是历年最高的，让中国SCLC思者较国外相比有了更多、更优的治疗选择，符合我国SCLC诊疗实际，同时也涵盖了国际研究最新结果，让我们的SCLC指南与国际接轨。随着SCLC发生机制的研究及免疫治疗、多靶点抗血管药物、新靶点新机制药物在SCLC中不停探索和获得突破，SCLC已建立了新的治疗格局。”
参考资料：[1]Cheng Y, Fan Y, Zhao Y, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.
[2]2023 ESMO. LBA93.
[3]Ying Cheng , et al. Anlotinib plus Etoposide/Carboplatin (EC) versus Placebo plus EC in First-line Therapy for Extensive-stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): A Randomized, Double-blind, Parallel controlled, Phase III Trial ( ETER 701). 2024 ELCC abstr196MO.
[4]Ying Cheng. 2023 ESMO IO. #84P
[5]Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated overall survival and PD-L1 subgroup analysis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer treated with atezolizumab, carboplatin, and etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
[6]Cheng Y,Wang J,Yu Y,et al.103P Phase IIIb study of durvalumab plus platinum-etoposide in first-line treatment of Chinese extensive-stage small cell lung cancer(ORIENTAL):Preliminary safety and efficacy results[J].Immuno-Oncology and Technology,2022,16(Supplement 1):100207.
[7]A. Calles Blanco, et al. Lurbinectedin (LUR) in combination with pembrolizumab (PBL) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The phase I/II LUPER study. 2023 ESMO abstr 1989MO.
[8]ESMO Congress 2023. 1050P - Sensitization to immunotherapy through manipulation of tumor transcription by lurbinectedin. (2023-10-16)[2023-10-18]. ESMO Congress 2023 - Conference Calendar - ESMO Congress 2023 (ctimeetingtech.com)
[9]Tarlatamab Shows Promise for Small Cell Lung Cancer.https://www.medscape.com/viewarticle/998558.
[10]Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC. OA05.05.
[11]CHENG Y, et al. Myeloprotection with Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Standard Chemotherapy( TRACES). 2022 WCLC, Abstract EP08.02-078.
[12]Capdevila, J., Hernando, J., Teule, A. et al. Durvalumab plus tremelimumab for the treatment of advanced neuroendocrine neoplasms of gastroenteropancreatic and lung origin. Nat Commun 14, 2973 (2023).
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