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13 项研究描述了 15 名因氯氮平引起的低血压而接受药物或非药物干预的患者（表 1）。 其中，男性11例，女性3例，1例患者性别未报告。 12 项研究报告患者年龄从 21 岁到 73 岁不等，平均 (SD) 年龄为 45.3 (15.6)。 患者诊断包括精神分裂症（11名患者）、帕金森痴呆和妄想症（1名患者）、精神病性抑郁症（1名患者）和分裂情感性障碍（1名患者），还有1名患者的诊断未报告。 五项研究是在精神病住院患者中进行的。 六项研究记录了急诊室、重症监护室和手术室等重症监护环境，而其余两项研究则没有报告这些环境。 研究是在英国、德国、美国、法国和澳大利亚进行的，其中两项研究没有报告地点。
八项研究报告氯氮平的每日剂量范围为每天 12.5 毫克至 900 毫克。 两项研究报告了故意高摄入量和 11 克氯氮平。 只有这两项研究报告了氯氮平血浆水平（1500 和/L）。 七项研究报告了九名接受治疗剂量氯氮平治疗的患者出现直立性低血压。 开始使用氯氮平后 3 至 12 天出现直立性低血压。 其他报告的与氯氮平相关的不良事件包括心动过速、麻痹性肠梗阻、嗜睡、心包积液伴发热和体重减轻。
根据 JBI 临床评估工具，这些研究通常是高质量的，但不报告干预不良事件的情况更为常见。 表 2 总结了研究质量和综合评级。
直立性低血压和头晕
表 3 总结了治疗氯氮平引起的直立性低血压的干预措施和安全注意事项。
氯氮平剂量的修改和非药物干预
三项研究测试了四名患者的氯氮平剂量减少情况。 其中两名患者出现完全缓解，但本病例系列中未报告剂量减少的幅度。 一名患者将氯氮平剂量从每天一次 125 mg 减少至每天 100 mg，并分成 50 mg 每天两次剂量后获得部分缓解。 在成功试用氟氢可的松之前，一名患者在减少氯氮平剂量并增加盐和液体摄入量时没有任何反应。 一名患者对静脉输液试验没有反应，但在停用氯氮平后症状完全缓解。 一名患者在使用支撑袜并增加盐和液体摄入量后获得完全缓解； 然而，在本病例报告中，这些非药物干预措施与氟氢可的松联合使用（见下文）。
药物干预
氟氢可的松。 两项研究提供了 3 名患者使用氟氢可的松治疗症状性直立性低血压的数据。 剂量为0.2至0.3毫克，每日一次。 所有 3 名患者的直立性血压下降和相关症状均得到完全缓解。 所有三项研究均报告了不良反应。 1 名患者出现卧位高血压，随后剂量从 0.3 mg/天减少至 0.05 mg/天，症状得到缓解。 另外两名患者没有出现不良反应。
米朵先生。 一项病例系列使用米多君（一种 α-肾上腺素能激动剂）治疗 10 名患者的直立性低血压，剂量为 2.5 至 5 mg，每日 3 次，持续 2 周。 本研究提供了一名氯氮平患者的非个体化数据。 直立性低血压的收缩压和舒张压分别平均降低 12.3 mmHg 和 10.6 mmHg，研究特定症状严重程度评分平均降低 58%。 尽管所有患者均报告症状严重程度主观改善，但 5 名患者的收缩压和 4 名患者的舒张压仍有体位性下降。 所有患者均未出现不良反应。
吗氯贝胺和联合用药
一项研究的数据来自 1 名患者，每天服用 3 次吗氯贝胺 150 mg（单胺氧化酶 A 可逆抑制剂）和 12 g（酪氨酸酵母和牛肉提取物）。 这种组合可有效完全缓解与直立性低血压相关的症状。 站立时的收缩压也从 90 毫米汞柱增加至 130 毫米汞柱； 然而，由于没有提供仰卧位测量，尚不清楚直立性低血压是否持续存在。
艾替福林
一项研究报道了 21 名直立性低血压患者接受肾上腺素激动剂依替福林治疗，剂量为每天 3 片（剂量未列出，但可能为每片 5 毫克），持续 1 周，然后每天 6 片，持续 3 周。 该研究中只有一名患者服用氯氮平发烧低血压，并且没有报告患者疗效的个体化数据。 总体而言，14 名患者的直立反应降低。 尽管没有记录到收缩压有所改善，但两名患者报告头晕和头痛症状有所减轻。 两名患者出现不良反应，包括恶心、震颤和心悸。 一名正在服用抗抑郁药的患者因烦躁不安退出了研究。 当依替福林治疗停止并重新开始时，这种情况会重现。
重症监护室中的难治性低血压
六项研究报告了输注和升压药难治的绝对低血压，其中三项研究报告了同时服用肾上腺素后对进一步低血压的矛盾反应。 表 4 总结了这些研究，包括患者人口统计数据和氯氮平剂量。
血管紧张素II
在一项使用血管紧张素 II 治疗持续性低血压的研究中，尽管增加了肾上腺素和加压素的剂量，但一名患者在故意摄入 11 g 氯氮平后出现低血压。 20ng/kg/min剂量的血管紧张素II可以在几分钟内将MAP从A升高到A。 随后血管紧张素 II 的剂量增加至 30 ng/kg/min，以在血管加压素和肾上腺素剂量减少后维持 MAP 以上。 研究报告没有不良反应。
去甲肾上腺素
五项研究报告了在重症监护室中使用去甲肾上腺素来恢复或维持 MAP，并提供了五名患者的数据。 在一项研究中，在甲氧胺、间羟胺、多巴胺和肾上腺素难治性低血压发作期间，输注去甲肾上腺素可有效恢复收缩压。 在 4 项研究中，去甲肾上腺素未能成功恢复收缩压或维持目标 MAP。 一项研究报告没有副作用。 其他4项研究未报告不良反应。
加压素
五项研究报告了五名患者使用静脉加压素的数据。 三项研究报告了输注和其他升压药难治性低血压的完全缓解。 其中，1项研究使用5剂1U加压素，2项研究使用0.04U/min加压素输注。 在另外两项研究中，0.08 和 0.083 U/min 的加压素未能成功缓解低血压。 然而，在这两项研究中，加压素与肾上腺素同时给药。 其中一项研究报告了对肾上腺素的明显矛盾的反应。 停用肾上腺素后，患者继续静脉注射加压素直至血压稳定。 在三项研究中，患者未出现加压素不良反应。 两项研究报告没有不良事件。
讨论
主要发现
在所有非典型抗精神病药中，氯氮平的直立性低血压发生率最高。 尽管有证据表明氯氮平经常引起心脏代谢副作用，例如体位性低血压和相关头晕，导致停药，但对这种不良反应处理的指导是有限的。 直立性低血压的并发症包括由于脑灌注不足引起的头晕、昏厥、视力障碍、头痛和认知障碍，以及由于自主代偿引起的心悸、胸痛和晕厥。 这些机制共同增加了跌倒和随后受伤的风险，特别是对于老年人，他们更容易受到氯氮平的α-肾上腺素能作用的影响。
这项研究首次对专门针对氯氮平引起的低血压治疗的研究进行了系统回顾。 本综述中发现的所有 13 项研究均为案例研究（九项）或案例系列（四项）。 本综述报告了氟氢可的松、米多君、吗氯贝胺联合用药和依替福林对直立性低血压的症状和临床测量的改善。 加压素、去甲肾上腺素和血管紧张素II可改善难治性低血压的动脉压恢复或维持。 尽管 31% 的患者报告没有不良反应，但所有抗高血压干预措施总体耐受性良好。
局限性
这些结果有一些局限性。 由于缺乏随机对照试验或队列研究，我们无法量化这些研究。 所有研究都是病例报告或小病例系列，可能会受到选择、报告和发表偏倚的影响。 氟氢可的松的推荐仅基于一项案例研究和一项由临床经验和药理学推理支持的病例系列。 关于氯氮平血浆水平、治疗持续时间和较短随访时间的报告较少可能会限制结果的可靠性。 对于氯氮平引起的直立性低血压，仍需要使用有效评分量表并仅纳入有症状患者的药物干预随机对照试验研究，以准确评估治疗的安全性和有效性。
氯氮平引起的直立性低血压的治疗框架
鉴于现有证据有限，我们开发了一个管理框架，旨在帮助临床医生、患者和护理人员管理氯氮平引起的直立性低血压、晕厥和头晕（图 2）。 我们根据风险和收益，而不仅仅是现有病例的数量来平衡每项干预措施。
图 2 氯氮平引起的直立性低血压的治疗框架。
在开始使用氯氮平之前，应交叉使用具有强α1拮抗作用的抗精神病药物，并应考虑审查可能有助于氯氮平强效α1肾上腺素作用的合并用药。 通常引起或导致直立性低血压的药物包括抗高血压药、抗心绞痛药、利尿剂、三环类抗抑郁药、具有α1肾上腺素能作用的抗精神病药和非选择性α1拮抗剂。
在治疗开始期间，建议谨慎增加氯氮平的剂量。 每日给药两次，每次增量剂量应限制在 12.5 至 25 mg 之间，并经常监测坐位和站立时的血压。 由于可能存在直立性头晕症状，但不符合直立性低血压的临床标准，建议直接询问症状的频率和严重程度。 应提醒患者，头晕是氯氮平初始治疗期间常见的副作用，并鼓励患者分阶段从躺到坐、从坐到站慢慢站立。 还应鼓励患者在出现头晕症状时报告头晕，以便有时间调整氯氮平或其他药物的剂量，以防止严重的不良反应和停药。 临床医生和患者都可以使用分级工具来帮助评估直立性低血压的严重程度。
老年患者、不吸烟者、有植物神经功能障碍病史、患有肝病或服用抑制氯氮平肝脏代谢的药物（1A2、2C19、3A4和2D6）或具有降压作用的药物的患者可能需要较慢的剂量滴定在开始期间更频繁地计时或监测直立性生命体征。
如果出现症状性直立性低血压，可能需要暂时将氯氮平减少至最接近的耐受剂量，或在建立对α-肾上腺素能活性的耐受性后减慢剂量滴定。 减少剂量和交叉给药相互作用的药物或将氯氮平剂量与具有抗高血压作用的药物分开 12 小时也可能有帮助。 在一些患者中，氯氮平引起的直立性低血压可能成为持续存在的临床问题，导致剂量限制效应，需要行为或药物干预。 尽管在本系统评价中只发现了一个描述行为干预的案例研究，但体位性低血压的一般治疗指南建议将行为干预作为一线治疗，为难治性病例保留药物治疗。
应排除医疗原因，包括容量不足、神经退行性和自主神经病变、心脏病和肾上腺功能不全。 应鼓励充足的水分（1.5-3L/天）和膳食钠摄入量（6-10g/天）。 如果患者出现餐后直立性低血压，应鼓励少食多餐，进餐时喝水，限制酒精、热饮和高血糖指数食物的摄入。 站立前喝水可能有助于缓解症状。 其他干预措施包括通过将床头抬高约 15 厘米来减少夜尿，以及通过物理操作或压力衣来减少静脉扩张。 在温暖的气候下，紧身衣（例如腹带和紧身衣）的依从性可能较差。
如果调整氯氮平剂量且非药物治疗对症状性直立性低血压无效，氟氢可的松作为急性药物可能有效（剂量和注意事项见图 2）。 氟氢可的松是一种合成盐皮质激素，禁用于患有充血性心力衰竭、慢性肾功能衰竭和高血压的患者。 高达 50% 的患者会出现低钾血症，应监测血清钾水平。 氟氢可的松与外周水肿和体重增加、卧位高血压恶化、内脏损伤（包括左心室肥厚、充血性心力衰竭和肾衰竭）以及住院风险增加有关。 鉴于氯氮平与心肌病和代谢综合征有关，应避免长期使用氟氢可的松。
对于没有反应或不适合氟氢可的松的患者，可以尝试米多君。 米多君是一种选择性外周 α1-肾上腺素受体激动剂，通过诱导血管收缩来升高血压。 尽管我们的综述仅发现了一项米多君的研究，但它是安慰剂对照试验中用于治疗全身性直立性低血压的少数药物之一，并且耐受性良好，严重不良事件反应很少。 与氟氢可的松相比，米多君的心力衰竭和全因住院率较低。 然而，米多君的作用持续时间较短（24小时），因此推荐的每日3次给药方案对于严重精神病患者或有不良药物使用史的患者可能不实用。 常见不良反应为卧位高血压、皮疹和头皮瘙痒。 筛查低血容量很重要，因为当血浆容量减少时，米多君无效。 肾功能衰竭或尿潴留患者应慎用。
吗氯贝胺是单胺氧化酶 A 的可逆抑制剂，是本次综述中确定的替代品。 吗氯贝胺可防止酪胺（单胺氧化酶的底物）的分解，并充当间接外周拟交感神经药。 当吗氯贝胺与富含酪胺的食物（例如）共同服用时，它有可能抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和酪胺的分解。 吗氯贝胺的耐受性良好，与氯氮平没有显着的相互作用。 可能会发生高血压危象，尽管每天剂量低于 900 毫克时求医网报道，与较旧的、不可逆的 MAOIs 相比，风险可以忽略不计。 值得注意的是，除了本综述中提出的研究和另一项针对不服用氯氮平的患者的研究外，几乎没有文献支持这种组合。
虽然依替福明是一种直接的α1肾上腺素激动剂，具有较强的血管收缩作用，但其在治疗精神药物引起的直立性低血压方面已显示出益处，我们不推荐使用。 2014年，法国保健品管理局认为依替福明的风险效益状况不利，并建议将其撤出市场，因为其存在严重的心血管疾病风险。
其他尚未有关于服用氯氮平患者但常用于治疗直立性低血压的药物包括屈昔多巴、吡斯的明和去氨加压素。 麻黄碱和伪麻黄碱的使用也有报道，但证据薄弱，滥用、转移和混淆的风险意味着这些药物不太适合耐药性精神分裂症患者。
重症监护室难治性低血压
我们还发现，术中大量摄入氯氮平后会引起绝对低血压，并且对静脉液体复苏和升压药物均具有抵抗力。 儿茶酚胺，如加压素、去甲肾上腺素和肾上腺素，通常用于在重症监护室维持血压。 然而，这些作用可能会受到氯氮平强效 α1 肾上腺素能拮抗作用的影响，从而导致血管舒张和 α 反射性交感神经反应。 此外，观察到伴随肾上腺素后严重低血压的矛盾反应。 目前对于液体抵抗性休克选择儿茶酚胺的指导非常有限，升压药的选择通常取决于临床医生的偏好。 去甲肾上腺素和肾上腺素对α和β肾上腺素能受体有相似的作用； 然而，肾上腺素具有较高的 β2 肾上腺素能活性，负责放松平滑肌。 氯氮平诱导的α-阻滞，特别是过量时，可能会导致肾上腺素的β2-拮抗作用不受抑制，从而导致严重的血管舒张和低血压，而静脉输液和升压药难以治疗。 喹硫平是另一种具有强效α-肾上腺素能作用的抗精神病药，这种矛盾的反应也在喹硫平过量时观察到。 去甲肾上腺素是三环类抗抑郁药引起的低血压患者的首选儿茶酚胺，不推荐肾上腺素。
尽管如此，外科医生和麻醉师不应在手术前停用氯氮平，因为存在精神病复发和严重戒断反应的风险。 临床医生应避免在服用氯氮平、三环类抗抑郁药或其他具有强效 α-肾上腺素能拮抗作用的抗精神病药的患者中使用肾上腺素。 加压素、血管紧张素 II、精氨酸加压素和去甲肾上腺素似乎能有效维持和快速恢复氯氮平患者的 MAP。
综上所述
氯氮平引起的低血压是一种常见的不良事件，与严重伤害、生活质量下降和治疗不依从相关。 除了引起体位性低血压和头晕外，氯氮平还会减弱几种常见血管升压药的作用，并可能在与肾上腺素合用时产生严重的难治性低血压。 由于缺乏针对直立性低血压的药物和非药物干预的高质量证据，我们开发了一个管理框架来帮助患者、临床医生和护理人员。 任何干预措施后都应评估液体和盐的摄入量、暂时减少或滴定氯氮平，并审查强效 α1 肾上腺素能药物或抗高血压药物。 尽管存在术中低血压的风险，但术前不应常规停用氯氮平。 如果发生术中低血压，临床医生应避免对服用氯氮平的患者使用肾上腺素。
