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偏头痛是一种常见的原发性头痛疾病，临床特征为阵发性中度至重度搏动性头痛，常伴有各种自主神经症状。 尽管近年来偏头痛的临床研究发展迅速，但偏头痛的发病机制尚未完全阐明偏头痛的原因及治疗，偏头痛的治疗也面临诸多挑战。
CGRP受体拮抗剂和CGRP靶向抗体药物是基于偏头痛病理机制的治疗尝试。 与5-HT1F受体激动剂一起，它们有望开启偏头痛治疗的新时代。
目前，药物治疗仍然是偏头痛治疗的主流方法，而无创神经元修饰疗法具有无创、方便、安全等优点，在偏头痛的辅助治疗中具有独特的优势，特别是对于药物不耐受、难治性偏头痛的治疗具有独特的优势。它可能是慢性头痛、药物过度使用性头痛或其他特殊人群的有效选择。
医疗
01 降钙素基因相关肽（CGRP）靶向治疗
多项临床研究已证实 CGRP 在偏头痛中的重要作用。 这些临床证据使 CGRP 成为偏头痛治疗最受欢迎的靶点。
CGRP 是由降钙素基因产生的由 37 个氨基酸残基组成的神经肽。 主要表达于三叉神经节和背根神经节神经元，影响感觉神经的传导和血管活动。 功能性CGRP受体的结构主要包括：降钙素受体样受体（CLR）、活性修饰蛋白受体（RAMP）和结构蛋白受体（RCP）。 CGRP受体复合物是一种G蛋白偶联受体，通过激活蛋白激酶A系统参与疼痛信息的病理调节。
CGRP与偏头痛病因相关的作用机制主要有以下几点：①松弛血管平滑肌（引起血管舒张）； ②激活肥大细胞脱颗粒，促进炎症因子和介质的释放； ③激活卫星胶质细胞； 伤害感受器对机械刺激的反应； ⑤调节三叉神经节神经元活动； ⑥涉及畏光。
除三叉神经脊髓核和三叉神经脊髓通路外，CGRP及其受体还存在于中枢神经系统的许多部位。 这些神经元通过本体感受系统和伤害感受通路整合刺激信号，并投射到上中枢神经系统。 ，包括体感皮层、岛叶、杏仁核和下丘脑。 通过这些连接网络，CGRP不仅参与伤害性刺激的传递，而且与疼痛相关的应激反应、自主神经反应、焦虑等情绪障碍的发生密切相关。
图1 CGRP在偏头痛中的作用、药物类型及作用部位
注：CGRP=降钙素基因相关肽； 末端的CGRP①使硬脑膜内的血管扩张； ②末端致敏（肥大细胞脱颗粒和血浆蛋白渗出等），引起中枢致敏； ③参与畏光。 CGRP受体拮抗剂同时作用于外周和中枢CGRP，而抗CGRP抗体和受体抗体不能穿透血脑屏障，因此主要作用于外周。然而，偏头痛发作时血脑屏障的通透性增加，抗体也可能作用于中枢神经系统
虽然曲坦类药物极大地改善了偏头痛患者急性期的症状，但对于一些反应迟钝的患者和心血管疾病患者来说却存在禁忌症。 选择性CGRP受体拮抗剂是解决这一问题的理想药物。
第一个开发的药物BIBN 4096 BS（）是注射用CGRP受体拮抗剂，其功效在有效剂量0.5-5.0 mg内呈剂量依赖性。 此后，口服拮抗剂逐渐被开发出来。 口服拮抗剂是可以穿透血脑屏障的小分子化合物。 这类药物统称为“药物”，早期研发的药物大多因肝损伤严重而被迫叫停。
目前，无肝毒性作用和不良反应的新一代药物已陆续出现，并在治疗急性偏头痛方面显示出有效性。 同时，还开发了针对CGRP和CGRP受体的单克隆抗体制剂。
目前临床使用的抗体制剂有4种（表1），分别是作用于CGRP受体的单克隆抗体和抗CGRP抗体，分别于2018年和2020年获得美国FDA批准用于预防和治疗偏头痛。 。
表1 四种靶向CGRP的抗体
该类单克隆抗体除了治疗效果显着外，在血脑屏障未受损的情况下不能进入中枢神经系统，因此中枢神经系统的不良反应很少。 研究表明，使用单克隆抗体的患者因药物不良反应而停止治疗的比例明显低于传统药物。 另外，由于半衰期长，每月一次或每三个月给药一次即可获得理想的疗效。 另外，该类药物起效快（1周内），大大提高了患者的依从性。 与基线相比，头痛天数减少超过 75% 的患者比例为：49%（27% 安慰剂）、33%（9% 安慰剂）和 34%（8% 安慰剂）。 如果能够找到反映人群反应差异的生物标志物，更精确的个体化治疗将成为可能。
总之，CGRP及其受体抗体是半个世纪以来第一个基于病理生理机制的偏头痛治疗药物，开启了偏头痛精准治疗的新时代。
02 偏头痛急性期5-HT1F受体激动剂治疗
5-HT 1F 受体激活可抑制CGRP的释放求医网资讯，阻断三叉神经尾核神经元的信号传导，对急性偏头痛有抑制作用。 虽然它也存在于大脑中动脉和冠状动脉等血管中，但其浓度较低，并且与曲坦类不同，它没有血管收缩作用。 这为偏头痛患者和患有心脑血管及周围血管疾病的老年患者提供了新的选择。
目前有多种5-HT1F受体激动剂[称为地坦（ditan）]在研究中，备受关注，它是一种高选择性5-HT1F受体激动剂（亲和力比5-HT1B高450倍） 5-HT1D)，亲脂性，易透过血脑屏障，可同时作用于外周和中枢受体，起效快。
III期临床试验（2,231名偏头痛患者）和（3,005名偏头痛患者）包括年龄≥18岁、头痛病史≥1年、每月头痛发作3-8次、4小时内中度至重度偏头痛发作未缓解的患者。 患者被随机分配接受口服 50 mg（仅研究）、100 mg、200 mg 或安慰剂。 结果发现，给药2小时后，各药物组头痛症状消失率和无恶心无畏症状率均显着高于安慰剂组。
服药患者最常见的不良反应包括头晕、乏力、嗜睡、感觉异常等，不良反应发生率高于安慰剂组，但大多较轻微，心血管事件发生率较安慰剂组低。低的。 率往往会降低。 在使用曲坦类药物的人群中，对曲坦类治疗有效、无效、甚至无效的偏头痛患者，通过服用该药可以有缓解作用。 ( ) 于 2019 年 10 月获得 FDA 批准用于治疗急性偏头痛。
非药物神经调节疗法
01 脉冲经颅磁刺激（TMS）
2014年和2017年，单脉冲经颅磁刺激（sTMS）分别被美国FDA批准用于偏头痛的急性治疗和预防性治疗。
sTMS治疗偏头痛的作用机制包括预防偏头痛先兆期皮质扩散抑制（CSD）的发生，抑制疼痛信号从三叉神经血管系统向丘脑神经元水平的传递。 枕形迷你 sTMS 体积小，操作方便。 患者可以随身携带并自行操作。 英国的随机、开放标签试验和美国的多中心、前瞻性、开放标签观察研究提供了强有力的证据，证明 sTMS 对偏头痛发作和慢性预防的有效性和良好的耐受性。
02 无创迷走神经刺激（nVNS）
nVNS 通过激活迷走神经中的特定纤维、刺激抑制性神经递质的释放以及减少兴奋性神经递质谷氨酸的过度表达而具有缓解偏头痛的作用。
意大利的一项多中心、双盲、随机、对照研究中，248例有或无先兆的急性偏头痛患者被随机分为nVNS治疗组和假刺激组。 且60 min时的头痛缓解率明显高于后者。 在一项对 59 名慢性偏头痛患者进行的随机安慰剂对照试验（EVENT 研究）中，患者接受右颈 nVNS 治疗，每天 3 次，每次 150 次脉冲，每次 2 分钟，2 个月后进行评估。 nVNS组每月头痛天数减少1.4天，而安慰剂组则减少0.2天，差异有统计学意义。 而且，此后6个月内的开放试验结果显示，nVNS组的头痛天数与基线相比平均每月减少7.9天。 对 6 项试验共 983 名患者进行的最新荟萃分析证实了迷走神经刺激治疗偏头痛的有效性。
03 经皮眶上神经刺激（tSNS）
tSNS治疗偏头痛的具体机制尚不清楚。 据推测，tSNS治疗仪的脉冲可能会刺激三叉神经，增加边缘系统和特征矩阵中关键区域的活动（如：眶额皮质和前扣带皮层），改善偏头痛。 发病阈值。
在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，67 名发作性偏头痛患者接受 tSNS 治疗 3 个月（每天一次，每次 20 分钟），偏头痛发作天数从每次 6.9 天减少到 4.8 天。一个月，曲普坦的使用量也明显减少； 而对照组无明显变化。 tSNS治疗组的有效率（每月头痛天数减少≥50%）为38.2%，显着高于对照组（12.1%）。
