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作者:刘雪英、党玉杰、秦莹莹,山东大学生殖医学研究中心国家辅助生殖与优生工程技术研究中心、生殖内分泌重点实验室、山东省生殖医学教育部重点实验室、山东省生殖健康临床医学研究中心山东大学附属生殖医院
自从控制排卵诱导(COH)应用于辅助生殖技术(ART)以来,大量不孕女性从中受益。 如今,31岁以下女性经过3次胚胎移植后的累计活产率已增至63.3%。 但仍有部分患者辅助妊娠结局不理想求医网,通常与卵巢储备下降、无法获得优质胚胎、子宫内膜薄或耐受性差等因素有关。 因此,临床医生尝试在促排卵过程中添加生长激素(GH)、辅酶Q10、脱氢表雄酮等辅助药物来改善妊娠结局。 其中GH应用于ART已有30多年的历史。 目前,已有大量关于GH在体外辅助妊娠中的作用及机制的研究。 其应用的主要目标群体包括卵巢反应不良(poor,POR)、胚胎质量差、胚胎移植反复失败等。 其中,GH在POR患者中的应用最受关注、研究最多,而在其余人群中的研究相对较少。 目前,GH能否改善女性体外辅助妊娠的结局尚存在争议。 因此,本文对GH在ART应用中的作用机制、对妊娠结局的影响、应用剂量和方法进行综述,以期为GH的临床应用提供参考。
1 GH体外辅助受孕机制
GH是一种促进生物生长发育的肽类激素,主要由脑下垂体分泌和储存。 GH有两种作用方式:(1)通过与肝脏或其他组织器官上的生长激素受体(GH、GHR)结合,激活JAK-STAT通路,激活胰岛素样生长因子-1(-like -1、IGF -1)合成和分泌IGF-1以实现生物效应; (2)直接与卵母细胞、颗粒细胞上的GHR结合而发挥生物学效应[1]。
1.1 促进卵泡发育、性激素合成和卵母细胞成熟 GH和IGF-1分别与颗粒细胞上的GHR和IGF-1受体结合,调节颗粒细胞对促性腺激素的反应性,并与促性腺激素配合促进颗粒细胞分化、性激素合成和卵泡发育[1-2]。 此外,GH还可直接作用于卵母细胞,促进卵母细胞成熟。 研究表明,在人卵母细胞体外培养基中添加GH可以促进脱颗粒后生发囊泡(GV)阶段卵母细胞的成熟,显着提高卵母细胞的体外成熟率,并显着上调减数分裂进程。和氧化。 体内平衡的降低以及与卵母细胞发育潜力相关的一些基因的表达的降低[3]。
1.2 改善卵母细胞质量 目前,GH改善卵母细胞质量的具体机制尚不清楚,可能的机制包括:(1)增加卵母细胞中功能性线粒体的数量。 Weall等[4]证明,与年轻女性(≤34岁)相比,老年女性(≥35岁)卵母细胞中功能性线粒体数量明显减少,且卵母细胞中功能性线粒体数量显着减少。 GH治疗后减少。 提升。 (2)降低卵泡微环境中的氧化应激(OS)水平。 有证据表明,卵巢衰老与卵泡液(fluid,FF)和卵丘颗粒细胞中较高的OS水平相关,这可能是POR的机制之一。 最近,龚等人。 等[5]发现接受GH治疗的女性卵泡液和颗粒卵丘细胞的OS水平显着降低,优质胚胎数量和临床妊娠率显着高于对照组。
1.3 改善子宫内膜厚度、血流量和容受性子宫内膜腺细胞中GHR的表达从黄体后期持续到妊娠,并受GH调节。 目前,关于GH对子宫内膜影响的研究相对较少。 研究表明,GH可能通过JAK2-STAT5途径上调子宫内膜细胞中IGF-1、血管内皮生长因子(VEGF)和整合素β3(Itgβ3)的表达,促进子宫内膜细胞增殖和血管生成,可以增加子宫内膜细胞的增殖和血管生成。厚度,改善子宫内膜血流,提高子宫内膜容受性卵泡的生长发育,改善妊娠结局[6-7]。
2 GH在体外辅助妊娠中的应用
2.1 卵巢低反应患者的POR是当今ART治疗中的一个难题。 POR患者通常表现为卵巢储备功能下降,对常规促排卵方案反应不佳,导致取卵率降低,发生率为5.6%~35.1%。 2011年,欧洲人类胚胎学与生殖学会(ESHRE)制定了第一个POR诊断共识标准——博洛尼亚标准( )。 此前,由于缺乏国际统一的诊断标准,POR相关研究异质性较高。 但由于的诊断标准过于宽泛,且没有考虑年龄对卵母细胞质量的影响,因此研究对象的同质性仍然较差[8]。 2016年,()提出了更详细的分类方法和更严格的诊断标准,有望解决博洛尼亚标准的缺陷,确定更同质的研究人群,并有利于制定患者个体化的临床管理策略。 GH 用于 POR 患者已有近 30 年的历史。 GH对POR患者的作用主要体现在两个方面:(1)提高卵巢对外源性促性腺激素(Gn)刺激的反应,表现为缩短促排卵持续时间、减少促排卵总剂量。 Gn,增加回收卵子的数量; (2)提高卵母细胞质量,表现为MII卵母细胞比例、优质胚胎比例和妊娠率的提高。
不幸的是,GH 不能作为 POR 患者的常规药物。 2020年等[9]研究人员纳入了12项随机对照研究(Trial,RCT),共对1139例POR患者进行了荟萃分析,提示GH可以改善POR女性的卵巢反应,术后取出的卵子数量应用后,MII卵数、存活胚胎数、移植数显着增加; 在妊娠结局方面,临床妊娠率有所上升,但活产率和流产率没有差异。 同年,杨等人。 [10] 纳入了 15 项随机对照试验,并对 1448 名 POR 患者进行了荟萃分析。 他们还表明,GH 可以改善卵巢反应,增加取出卵子的数量,并减少 Gn 的剂量。 此外,研究表明 GH 可以提高活产率。 可见,目前的临床数据表明GH可以改善POR患者的卵巢反应性和临床妊娠率,但是否能够提高活产率仍存在争议。 现有的RCT研究也存在一些局限性:(1)各RCT中POR患者的纳入标准、GH剂量和治疗方案并不统一,导致研究之间异质性较大。 (2)研究样本不足。 目前,只有一项研究纳入了超过100例的实验组[11]。 (3) 近一半的研究没有报告活产率。 因此,GH是否有助于改善POR人群的活产结局,需要基于更严格的纳入标准和更大样本的多中心RCT研究的更准确的证据。 同时,还应考虑GH的成本效益及其对新生儿生长发育的影响。
2.2 胚胎质量差者 目前对“胚胎质量差”缺乏统一的定义。 现有研究大多以胚胎形态学评分为基础,相关RCT研究仅有一项[12]。 在无优质胚胎(ESHRE/Alpha共识标准下的1级或2级胚胎)且未进行体外辅助妊娠周期妊娠的患者中,结果显示,使用GH进行再辅助妊娠与对照组相比,虽然可移植胚胎率没有提高,但移植后活产率明显提高(48.35% vs 20.00%,P=0.003)。 Liu等[13]对上一周期胚胎质量较差(按Peter卵裂期胚胎评分标准定义)的正常反应患者进行了大样本(1562例)回顾性病例对照研究,发现GH可显着改善上一个周期的胚胎质量。 胚胎率(63.40% vs 60.82%,P = 0.031)和临床妊娠率(64.78% vs 59.33%,P = 0.017)。 此外,考虑到单个周期胚胎的发育具有一定的偶然性,GH需要针对多个周期重复胚胎质量较差的情况进行更严格的研究。 因此,未来需要国际通行的“胚胎质量差”定义和更严格的RCT研究来进一步明确GH在其中的应用价值。
2.3 子宫内膜薄者 研究发现,当排卵当天子宫内膜厚度(EMT)≤7mm时,胚胎移植后妊娠率显着降低[14]。 Cui等[6]的RCT研究纳入了人绒毛膜促性腺激素(Human,HCG)触发日EMT<7 mm且取消新鲜胚胎移植的子宫内膜薄的患者,比较了冷冻胚胎中子宫内膜添加GH的效果传输( 、 FET)周期。 结果显示,EMT(7.87±0.72 vs 6.34±0.86,P<0.001)和临床妊娠率(42.5% vs 18.9%,P = 0.012)均显着高于对照组。 最近一项涉及 245 个 FET 周期的回顾性研究得出结论,GH 可以提高子宫内膜薄(黄体支持开始时 EMT<8mm)患者的临床妊娠率(46.03% vs 20.63%,P = 0 .002),但没有发现内膜厚度的影响,可能与 GH 的应用时间较短、剂量较低(5 天,4.5IU,隔日一次)有关[15]。 综上所述,现有研究表明GH可提高子宫内膜薄的患者FET周期临床妊娠率,但RCT研究样本量较小,活产率尚未见报道。 仍需要大样本随机对照研究来阐明 GH 对活产率的影响。 影响。
2.4 反复胚胎移植失败 反复胚胎移植失败(RIF)给患者造成巨大的心理和经济压力。 RIF的病因复杂,可能与胚胎质量差、子宫内膜容受性降低密切相关。 等[16]将RIF定义为过去2次及以上未怀孕者,纳入70例RIF患者,随机分为实验组和对照组,其中35例接受捐卵治疗第一次。 作为阳性对照组,仅试验组下调,采用激素替代方案准备子宫内膜,同时添加GH,其余两组采用相同的子宫内膜准备方案,但没有不使用GH。 数据显示,试验组内膜厚度明显高于对照组,与阳性对照组无显着性差异(9.3±1.5 vs 8.6±1.0 vs 9.4±1.7,P = 0 .046 ); 活产率也显着高于对照组,但仍略低于阳性对照组(51.4% vs 17.1% vs 68.6%,P<0.05)。 这项研究排除了 GH 对胚胎质量的影响,表明其对 RIF 患者子宫内膜容受性有积极作用。 Chen 等人的一项前瞻性研究。 等[17]显示,应用GH可显着提高平均年龄34岁的RIF患者的HCG日子宫内膜厚度(11.61±2.90 vs 9.70±1.46,P=0.009)和新鲜胚胎移植后的活产率( 36.4% vs 10.0%,P<0.05),但优质胚胎数量和冷冻胚胎数量没有明显提高。 最近的一项回顾性研究还纳入了平均年龄为 34 岁的 RIF 女性。 结果显示,GH组卵母细胞、胚胎形态学评分及活产率分别为34.6% vs 6.5%,P<0.01。 增加,但对内膜厚度无影响(9.0±1.3 vs 8.8±1.2,P>0.05)[18]。 两项研究均表明GH可提高RIF患者的活产率,但对内膜厚度和胚胎质量影响的结论不一致,这可能与纳入人群中发生RIF的具体原因有关。 由于RIF的病因复杂多样,患者的异质性较高。 区分不同病因的RIF人群的病因学研究、对同质性RIF人群进行前瞻性干预的临床研究、多学科联合交流是未来医学科学研究的发展方向。
3 GH在体外辅助妊娠中的应用方案
目前对于GH的应用方案和剂量尚无权威推荐。 最广泛使用的方案是:从上一个周期的卵泡期或黄体期到HCG日,大约6周或3周; 与Gn同步开始或Gn开始后卵泡中后期到HCG日。 此外,GH通常在冷冻胚胎移植周期中用作873 Prog,Nov. 2021,Vol. 30,第11期,2021年11月,卷。 30号11号替代方案的辅助药物,与雌激素同时应用。 GH施用剂量范围为0.5IU/d~12IU/d。
3.1 GH应用的6周方案从COH前一个月经周期的第1至第3天开始,小剂量(1-2IU/d)应用至HCG日,持续约6周。 是近年来比较常见的应用程序。 从腔前卵泡发育到成熟卵泡需要85天。 施用GH的时间提前,卵泡接受GH作用的时间延长,更有利于卵泡的募集和卵母细胞的质量。 Cai等[19]的自我对照研究显示,GH预处理6周可显着提高POR患者的优质胚胎比例(31.4% vs 2.7%,P<0.001)和活产率( 29.3% vs 4.9%,P=0.003),并降低流产率(18.8% vs 77.8%,P=0.004)。 近日,研究人员对符合波塞冬标准的年轻低储备(波塞冬3组)和老年低储备(波塞冬4组)人群进行了回顾性研究。 结果显示,GH预处理约6周可显着提高优质胚胎数量(1.58±1.71 vs 1.25±1.55,P=0.032)和较低的流产率(18.2% vs 60.0%,P=0)。 005)并提高了活产率(27.3% vs 9.2%,P=0.003),但对 3组的流产率和活产率没有影响[20]。 综上所述,目前的研究表明,6周左右的GH预处理有助于提高老年POR女性的活产率并降低流产率,但年轻的POR人群是否能从中受益还需要进一步研究。
3.2 GH应用3周方案从上一周期COH黄体期开始至HCG日(约3周),每日剂量一般偏大(4-12IU/d)。 窦卵泡发育的后期阶段从上一个卵巢周期的黄体期开始,在此期间招募一组窦卵泡,这种用法可能更有利于卵泡招募。 [11]将240例符合标准、平均年龄36岁的POR患者随机分为两组。 试验组在长方案下调开始时添加GH(7.5 IU/d); 对照组仅使用传统的长方案。 结果显示,实验组的取卵数、MII卵数和冷冻胚胎数均显着增加(1.1±1.4 vs 0.2±0.5,P<0.001),但新鲜胚胎移植的活产率和累计活产率均不显着。率或累积活产率均有所改善。 同样,荟萃分析包括3个小样本RCT,也表明黄体期添加GH对POR患者的活产率没有影响[21]。 目前的研究表明,虽然这种GH应用程序可以增加老年POR患者取出的卵母细胞和胚胎的数量,但它不能改善妊娠结局。 但现有研究样本量较小,还需要进一步的大样本RCT研究来阐明。
3.3 在促排卵周期中,应在COH的HCG日内与Gn同步或在卵泡期中后期添加大剂量GH(4-12 IU/d),以增加卵巢的敏感性外源Gn,增加取卵数量,提高卵母细胞质量,是早期研究中比较常用的GH添加方案。 大多数研究都支持其在改善 POR 患者卵巢反应性和活产率方面的有效性。 最近纳入7项RCT的荟萃分析也肯定了周期中应用GH可以提高POR患者的临床妊娠率(RR=1.76,95%CI为1.25-2.48;P=0.001)和活产率。 对发病率的影响(RR = 1.91,95% CI 1.29-2.83;P = 0.001)[21]。 值得注意的是,最近的RCT研究表明,周期中小剂量应用GH(4、4、2 IU,连续3天)也可以提高年龄<40岁的POR患者的取卵数和临床妊娠率岁,但对于≥40岁患者临床妊娠率的改善并不明显[22],提示短期应用小剂量GH可能是未来研究的重点。 此外,目前成人生长激素缺乏症(GHD)诊治共识推荐不依赖体重的个体化GH治疗方案,并以IGFG1作为剂量调整指标[23],血清IGF-1水平随着年龄的增长逐渐降低[二十四]。 因此,根据年龄采用个体化的GH应用剂量,既可以保证IGF-1的适宜水平,又可以避免大剂量应用带来的副作用,降低应用成本。 今后我们可以关注不同年龄组患者在不同GH应用剂量下血清或卵泡液IGF-1水平的差异,并确定各年龄组的最低有效剂量。
3.4 GH在冷冻胚胎移植子宫内膜准备中的应用鉴于GH对子宫内膜容受性的影响,最近有学者将GH加入到冷冻胚胎移植周期子宫内膜准备过程中。 迄今为止报道的 2 项研究是针对普通人群的薄子宫内膜和冷冻胚胎移植周期。 在激素替代方案中加入GH做好子宫内膜准备,同时补充雌激素,结果显示可以提高子宫内膜厚度、胚胎着床率和妊娠率。 率[6-7]。 综上所述,上述补充方案已被证明可有效改善 POR 患者的卵巢反应性或(和)改善妊娠结局。 然而,目前尚无关于 GH 应用剂量和方案的指导。 近年来观察到GH应用方案已由大剂量(8-12IU/d)短疗程治疗向低剂量(0.5-2IU/d)长疗程治疗转变。 目前只有一项RCT研究提示子宫内膜较厚(11.14±0.77 vs 10.54±0.85),临床妊娠率较高(22.9% vs 14.3%),但由于样本量较小,差异为没有统计学意义[25]。 由于对于胚胎质量差和RIF患者使用GH的研究相对较少,且不同研究中GH的使用情况也不尽相同,因此无法总结和区分不同使用方法的优缺点。 我们期待更多的后续研究,进一步比较上述方案在患者中应用效果的差异,特别是GH在胚胎质量较差和RIF人群中的应用,以确定最佳的GH添加方案和合适的应用临床工作剂量。 提供指导。
4 GH 应用程序的安全性
GH应用可能产生的副作用包括:水钠潴留(如良性颅内高压)、对糖代谢的影响(如胰岛素敏感性下降)、对皮质醇和甲状腺代谢的影响以及肿瘤发生和复发的风险[26] 。 根据目前的荟萃分析,GH在体外辅助妊娠中的应用相对安全,GH组与对照组的不良事件发生率没有差异[27]。 现有数据也不支持使用GH会增加肿瘤风险和原发肿瘤复发风险[28]。 但考虑到潜在的风险,在使用GH前,有必要对患者进行个体化综合评估,高血糖、甲状腺功能异常的患者在使用过程中应注意监测血糖和甲状腺功能。 不建议有恶性肿瘤病史(基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌除外)和活动性增殖性或严重非增殖性糖尿病视网膜病变的患者使用 GH [23]。 5 小结 GH作为辅助药物,适用于POR、胚胎质量差、RIF及子宫内膜薄群体。 目前的荟萃分析肯定了GH在改善POR患者卵巢反应和临床妊娠率方面的作用,但对活产率的改善仍存在争议。 尽管现有研究表明GH可以改善胚胎质量差、RIF和子宫内膜薄人群的妊娠结局,但研究数量较少,且各研究中同一人群的纳入标准并不统一。 因此,仍有必要基于统一的纳入标准和严格设计的RCT,继续论证GH在上述应用群体中的作用。 此外,虽然对于GH的应用剂量和方案尚无权威推荐,但近年来学者们倾向于延长使用时间,期望从中获得更多益处。 综上所述,临床医生应综合评估患者的卵巢储备情况、年龄、既往辅助妊娠周期,排除相对禁忌症,并充分告知患者获益与风险后,采取个体化GH应用方案。 同时,我们也期待大样本前瞻性临床研究能够为GH的应用提供更充分的指导。
参考文献省略。
资料来源:刘雪英、党玉杰、秦莹莹。 生长激素在体外辅助受孕中的应用进展[J]. 现代妇产科学进展,2021,30(11):872-875。