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我们诊断和治疗的糖尿病中约95%是2型糖尿病和1型糖尿病，但特殊类型糖尿病特别是单基因糖尿病的诊断和治疗也不容忽视。 虽然单基因糖尿病仅占糖尿病人口的不到5%，但由于人口基数庞大，估计我国单基因糖尿病患者有数百万，其中80%以上被误诊、误治，危害极大对个人、家庭乃至社会。 是灾难性的。
青少年发病型糖尿病（MODY）是由于单基因突变导致β细胞功能缺陷而导致的一种特殊类型的糖尿病，是临床上最常见的单基因糖尿病类型。 MODY的特征性表现包括：发病年龄早，常染色体显性遗传，β细胞功能缺陷，但有一定的胰岛素分泌能力，无自身免疫或胰岛素抵抗的证据。
关于作者
张金金博士
徐州医科大学附属沭阳医院内分泌科主任，副主任医师，讲师，硕士研究生，宿迁市医学会内分泌分会副主任，宿迁市医学会中西医结合分会副主任，特别困难和内分泌疾病罕见 他对罕见疾病保持着浓厚的兴趣，经常通过个人公众号“内分泌调节师”分享有趣的案例。
MODY 的历史和流行病学
1928 年，根据尿糖检测结果首次描述了一种显性遗传的轻度家族性糖尿病。
1960 年，康恩发现并描述了儿童和青少年中存在一种以家庭为基础的、无症状的轻度糖尿病。
1964年首次被称为“青少年成人发病糖尿病”。
1974年，有人提出这种家族性轻度糖尿病为常染色体显性遗传。
1975年，他首次使用“MODY”作为该疾病的缩写，并沿用至今。 1991年，MODY在分子遗传学检测方面首次取得突破，该疾病的分子机制之谜逐渐被揭开。
在欧洲，MODY占糖尿病人口的1%至2%。 最近的研究报告称，MODY 的发病率在儿童中为 21,000 至 45,000/1000 万，在成人中约为 1/1000 万。 由于其临床表现与1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）重叠，目前大多数MODY患者被误诊为后两者，导致其实际患病率被低估。 塔纳-等人。 报道称，45岁之前诊断的成人糖尿病患者中约有5%为MODY，其中多达80%被误诊为T1DM或T2DM。
MODY的分子遗传学研究
分子遗传学研究表明，许多在胰腺β细胞发育或胰岛素分泌中发挥作用的基因突变会导致MODY。 迄今为止，已发现13个MODY相关致病基因。
MODY的13种类型中，前6个亚型占欧洲白种人MODY人群的85%以上，但根据我国以往的文献报道，这些亚型占中国MODY人群的比例不足5%，证实了MODY 存在显着的种族异质性。 这意味着中国的MODY大部分是MODY-X群体，即是由未知的MODY致病基因突变引起的，那么中国的MODY情况如何呢？
为此，上海第六医院刘丽梅教授团队招募了96个MODY家族，按照经典MODY标准进行诊断。 MODY基因筛查过程中，发现10个GCK基因突变，其中5个为国际上未报道的新致病突变。 GCK突变率为10.4%，表明MODY2（GCK）在中国MODY人群中普遍存在。 其比率可能超过10%，提示MODY2（GCK）是目前国内发现的最常见的MODY致病基因，这对今后的临床诊断和治疗具有重要的指导作用。 无需降糖药物治疗控制，预后良好。
北京协和医院肖新华教授团队开展专题研究，对临床高度疑似MODY患者进行HNF1α和HNF4α基因突变筛查，并分析其临床特征。 共有74例临床高度疑似MODY患者和33例新诊断早发2型糖尿病患者。 通过测序分析HNF1α和HNF4α的突变。 研究发现，中国大陆地区MODY3（HNF1α）突变率较低，MODY1（HNF4α）突变率相对较少。
2020年8月，翁建平教授团队发表了一项针对全国21个省区市、35个中心76个家庭的研究，发现致病基因突变频率为40.79%。 MODY2和MODY3是常见的MODY亚型，其中MODY2（GCK）占18.42%，MODY3（HNF-1α）占15.79%，两者占基因突变的34%。 其他MODY基因突变[MODY1(HNF-4α)、MODY7(KLF11)、MODY9(PAX4)]总和仅占6%，其中MODY1(HNF-4α)占2.63%。 MODY2是最常见的MODY亚型，约30%的GCK基因突变患者为p.2型。
MODY 亚型及其临床特征
0 MODY2（GCK）
MODY2 是由葡萄糖激酶 (GCK) 基因突变引起的。 GCK 充当胰腺 β 细胞的葡萄糖浓度传感器，并且是葡萄糖刺激的胰岛素分泌的限速酶。 迄今为止，已报道1441个家系中共有620个具有相似表型特征的GCK突变。 GCK突变导致胰腺β细胞中GCK活性降低，从而导致葡萄糖磷酸化降低、葡萄糖敏感性降低以及β细胞中葡萄糖浓度与胰岛素分泌之间的剂量效应关系右移。 肝GCK突变导致肝糖原合成减少和糖原输出增加，导致空腹血糖水平轻度升高。
MODY2 患者出生时空腹血糖水平通常轻度升高 [5.3-7.8 mmol/L (96-140 mg/dL)]。 由于缺乏临床症状，常在常规体检或因其他疾病初次检测血糖时被诊断出来。 此类患者通常有T2DM家族史或母亲有妊娠糖尿病史，但他们的父母可能不知道他们作为基因突变携带者患有糖尿病。 在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间，70%的MODY2患者血糖水平低于3.0 mmol/L（54 mg/dL），95%低于4.6 mmol/L（83 mg/dL），只有少数患者血糖水平高于 5.6 mmol/L (100mg/dL)。 MODY2 患者没有明显的疾病进展，并且很少出现微血管并发症。 法国的一项研究报告称，只有 4% 至 6% 的 MODY2 患者患有增殖性视网膜病变、蛋白尿或周围神经病变。 虽然没有长期随访数据，但有学者认为MODY2患者发生心血管并发症的风险可能增加。
对待：
在治疗方面，一般可以通过饮食和运动调整来控制血糖水平。 胰岛素或口服降糖药不能有效降低 MODY2 患者的血糖或糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平。 由于高血糖是由葡萄糖识别缺陷引起的，因此患者的血糖水平只能通过超生理剂量的胰岛素来降低。 因此，正确的分子遗传学诊断可以避免不必要的药物治疗。
值得一提的是，MODY2家族成员的出生体重与胎儿及其父母的GCK突变状态有关。 如果胎儿和母亲都携带GCK突变，母体血糖水平升高可以刺激胎儿正常分泌胰岛素，出生体重也可以正常； 如果胎儿不携带突变基因性疾病糖尿有病，母体高血糖会导致胎儿胰岛素分泌增加，其出生体重可增加约500g； 如果胎儿的GCK突变遗传自父亲，而母亲的血糖水平正常，胎儿的胰岛素合成就会减少，这会导致其出生体重减少约500克。
0 MODY3 (HNF1α)
MODY3 是由肝细胞核因子 (HNF) 1α 突变引起的。 HNF1α主要在胰腺β细胞、肝脏和肠道中表达，是成熟β细胞中INS和钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）的关键转录因子。 迄今为止，已鉴定出1247个家族的414个HNF1α突变。 HNF1α突变的基因外显率很高，63%的携带者在25岁之前，96%的携带者在55岁之前患上糖尿病。在儿童中，MODY3的平均诊断年龄为14岁（ 4-18岁），10岁之前发病的儿童较为少见。
HNF1α突变可导致胰腺β细胞发育不良、成人早发性糖尿病以及进行性β细胞功能衰退。 在糖尿病发病前，在正常血糖水平下已观察到β细胞功能下降。 同时，由于HNF1α在近端肾小管GLUT2介导的葡萄糖重吸收过程中发挥作用，因此在糖尿病发生之前，由于肾葡萄糖重吸收减少，尿糖可呈阳性。 在糖尿病早期，血糖通常显着升高[通常>5.0mmol/L（90mg/dL）]。 临床糖尿病发生时，可出现严重高血糖，多饮、多食、多尿症状更为明显。 同时还可能伴有肾综合征，表现为糖、磷、氨基酸严重丢失。 由于大多数MODY3患者血清高敏C反应蛋白（hsCRP）和载脂蛋白M水平降低，有学者建议将hsCRP作为临床鉴别诊断的标志物之一。
对待：
MODY3 患者对低剂量磺酰脲类治疗更敏感。 在一项观察性研究中，80%接受胰岛素治疗且平均病程为4年的MODY3患者调整为格列齐特治疗，并随访39个月。 所有患者的血糖控制均令人满意，平均为0.9%。 一般来说，由于胰岛素分泌进行性下降，MODY3患者在3至25年后失去对磺脲类药物的反应，需要依赖胰岛素治疗。 该类患者发生微血管并发症和大血管并发症的风险与T1DM和T2DM患者接近。 因此，严格的血糖控制和对糖尿病并发症的密切随访是必要的。 由于子宫内β细胞功能正常，HNF1α突变对出生体重没有影响。
0 MODY1 (HNF4α)
MODY1 是由转录因子 HNF4α 基因突变引起的。 HNF4α主要在肝脏、胰腺和肾脏中表达，调节β细胞发育、胰岛素分泌以及糖脂代谢。 迄今为止，已鉴定出173个家族的103个HNF4α突变。 HNF4α杂合突变的MODY1表型与HNF1α突变引起的MODY3相似。 在一项研究中，由于 HNF4α 突变，10%–29% 被认为是 MODY3 的病例最终被鉴定为 MODY1。 研究人员认为，对于具有MODY3临床特征的患者，如果无法发现HNF1α突变，则应进一步进行HNF4α突变检测。
对待：
MODY1患者一般在25岁之前发病，除血糖升高外，常伴有脂代谢紊乱、甘油三酯水平降低，对小剂量磺脲类药物敏感。 与MODY3不同，MODY1患者一般尿糖不阳性，脂蛋白（apoAⅡ、apoCⅢ、apoB）水平较低。 出生体重方面，HNF4α杂合突变可通过增加宫内胰岛素分泌导致巨大儿（平均出生体重增加790g），还可能出现短暂的新生儿低血糖。
0 4 MODY4 (PDX1/IPF1)
MODY4 是由胰腺和十二指肠同源盒 (PDX1) 突变引起的。 PDX1又称胰岛素启动子因子1（IPF1），是一种转录因子，作用于胰腺β细胞中INS、GLUT2、GCK等基因的发育、分化、凋亡和表达。 PDX1 杂合突变很少见，且与 MODY 或早发性 T2DM 相关。
此类MODY的发病机制与肥胖、高胰岛素血症等环境因素密切相关。 发病年龄在35岁左右。血糖升高可伴有发热、腹痛、腹泻，常伴有胰腺外分泌功能障碍。 研究人员认为，患有这种类型MODY的患者应该定期随访糖尿病心血管和微血管并发症。
0 5 MODY5 (HNF1β)
MODY5 是由 HNF1β 突变引起的。 HNF1β在胚胎发育早期主要表达于胰腺、肾脏、肝脏和生殖道。 因此，携带HNF1β基因突变的个体可能存在上述器官发育异常的情况。 迄今为止，已报道该基因有 65 个杂合突变导致 MODY。
与以β细胞功能障碍为主要特征的HNF1α和HNF4α突变不同，HNF1β突变引起的MODY5患者中约50%同时存在胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。 HNF1β突变携带者在糖尿病发病前即可观察到肾脏指标的异常，半数患者在45岁之前出现非糖尿病终末期肾功能衰竭。因此，应高度怀疑MODY5的可能性。患有非糖尿病肾病的糖尿病患者。 MODY5患者的特征性病变为肾发育不良（肾囊肿最常见）和女性泌尿生殖道畸形，也可能合并胰腺发育不良、肝功能异常、痛风、高尿酸血症等。 此类患者对磺脲类药物反应不佳，通常需要早期开始胰岛素治疗。 据报道，MODY5患者的出生体重比正常人群低约900g。
0 6 MODY6()
MODY6 是由神经源性分化因子 1 突变引起的 ( )。 它是胰腺发育和胰岛素 (INS) 表达的调节基因。 该基因的突变可导致胰岛细胞分化受损、β细胞功能缺陷以及胰岛素分泌不足。 在个别情况下，可能会导致永久性新生儿糖尿病、小脑发育不全、视力、听力或认知障碍。 MODY6患者可能在儿童期或成年期发病，血清胰岛素水平较低，部分患者超重或肥胖，可能出现不同程度的糖尿病并发症，部分患者需要胰岛素治疗。
0 7 MODY7 (KLF11)
MODY7 是由转录因子 Krüppel 样因子 11 (KLF11) 基因突变引起的。 KLF11基因对胰腺细胞的生长起负调控作用，调节细胞生长、衰老、凋亡、代谢和血管生成，调节胰岛素的合成和分泌。 葡萄糖诱导的 KLF11 可以增加胰腺 β 细胞中 INS 的表达。 此外，KLF11可以调节胰腺β细胞中IPF1的表达，影响MODY4的发生。 MODY7的主要特点是胰岛素分泌不足，血清胰岛素和血糖水平随时间波动较大，胎儿宫内生长迟缓。 对磺酰脲类药物敏感。
0 8 MODY8 (CEL)
MODY8 是由羧基酯脂肪酶 (CEL) 基因突变引起的。 CEL基因主要在胰腺腺泡和乳腺细胞中表达，其表达产物CEL可在胰液和乳汁中找到，但在β细胞中无CEL基因表达。 CEL作为胆盐依赖性/反应性脂肪酶求医网资讯，分泌后进入小肠，被胆盐激活参与胆固醇和脂溶性维生素的水解和吸收。 CEL 突变可导致胰腺肥胖和外分泌功能障碍，以及胰腺发育不良和纤维化。 此外，CEL还可影响血清中动脉粥样硬化的进展。
MODY8 临床上很少见。 首次报道其特点是儿童期胰腺外分泌功能障碍、成年期糖尿病。 该型MODY多为成人发病（平均年龄36岁），加之胰腺外分泌功能受损，患者一般不肥胖。 空腹血糖和餐后血糖严重升高，可伴有轻度腹痛和稀便。 通常需要胰岛素治疗。 迄今为止尚未有酮症的报道。
0 9 MODY9 (PAX4)
MODY9 是由配对盒基因 4 (PAX4) 基因突变引起的。 报道称，在 46 名泰国糖尿病先证者中发现了 PAX4 突变。 PAX4是一种转录抑制因子，首先在早期胚胎的胰腺干细胞中表达，然后选择性地在β细胞中表达，维持PDX1和Nkx6.1的表达。 PDX1 和 Nkx6.1 在胰腺 β 细胞发育、增殖和分化中发挥重要作用，并调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌。 目前报道的PAX4突变包括：IVS7-1G>A、R164W、c.374-、R121W。 不同突变类型临床表现的严重程度差异较大，同一家族糖尿病患者的临床表现也不同。
0（惯性导航）
由INS基因突变引起。 INS编码胰岛素A、B链和部分C肽，调节β细胞的发育和胰岛素分泌。 INS基因突变可导致胰岛素前体合成障碍，使内质网降解，造成内质网超载，导致β细胞凋亡。 INS 突变通常会导致新生儿糖尿病，在青少年和成人糖尿病中较少见。
发病年龄较早的患者可出现烦渴、多尿、体重减轻等轻微临床表现。 饮食控制可以更好地控制血糖，少数患者需要胰岛素治疗。 在已报道的病例中，先证者的发病年龄为9至44岁，携带相同突变的家庭成员可能在50岁后患上糖尿病。有研究人员报道，携带相同突变的同一家庭的不同成员可能会患上糖尿病。其临床特征和严重程度有很大差异。
(黑色)
由 B 淋巴细胞激酶 (BLK) 基因突变引起。 BLK 编码 Scr 家族原癌基因非受体酪氨酸激酶，可调节细胞增殖和分化。 主要表达于B淋巴细胞，少量存在于胰腺B细胞中。 它通过增加PDX1和Nkx6.1的表达来促进胰岛素的分泌。 合成和分泌。 BLK 基因突变可导致胰岛素合成减少。 据报道，患者大多超重或肥胖，血清胰岛素水平相对不足。 可同时合并系统性红斑狼疮。
(ABCC8)
它是由 ATP 结合盒亚家族 C 成员 8 (ABCC8) 基因突变引起的。 ABCC8 编码 KATP 通道中的磺酰脲受体，调节胰岛素释放。 目前认为ABCC8基因突变引起的先天性高胰岛素血症和低血糖可发展为MODY。
患者一般伴有肥胖，但无明显高脂血症。 最近一项针对 85 名 MODY 患者的研究中，约 8% (n=7) 存在 ABCC8 基因突变，其临床表型多样，与 MODY1 和 MODY3 类似。 此类患者对口服磺脲类药物敏感。 改用磺酰脲类药物治疗后，HbA1c 和 C 肽水平可能会有所改善。
()
它是由内向整流钾离子通道亚家族的J成员11()基因突变引起的。 该基因编码KATP通道中的Kir6.2亚基，并与ABCC8基因共同编码KATP通道。 因此两者发病机制相似，临床表现不易区分，且与MODY1和MODY3有一定重叠。 对磺酰脲类治疗有反应。
关于MODY诊断的讨论
用三种最常见的 MODY 形式之一（包括 GCK-MODY2、HNF1α-MODY3 和 HNF4α-MODY1）进行诊断可实现更具成本效益的治疗（GCK-MODY2 无需治疗；磺酰脲类药物如 HNF1α-MODY3 和 HNF4α - MODY1) 的一线治疗。 此外，诊断可以帮助识别其他受影响的家庭成员。
尽管缺乏明确的单基因方法对糖尿病进行分类，但在患有非典型糖尿病的个体以及患有糖尿病但不具有 1 型或 2 型糖尿病特征的多个家庭成员中，应考虑 MODY 进行诊断。很难准确定义。
在大多数情况下，1 型糖尿病中自身抗体的存在排除了对单基因糖尿病的进一步检测，但单基因糖尿病患者中已有自身抗体的报道。 怀疑患有单基因糖尿病的个人应转诊给专家进行进一步评估，并且可以从多个中心进行咨询。 现成的商业基因检测现在可以根据列出的标准实现具有成本效益、通常节省成本的基因诊断，并且越来越多地得到健康保险的支持。 生物标志物筛查方法（例如尿 C 肽/肌酐比值和抗体筛查相结合）可以帮助确定谁应该接受 MODY 基因检测。
对其中一种单基因糖尿病的正确诊断至关重要，因为这些患者可能被错误诊断为 1 型或 2 型糖尿病，从而导致治疗方案不理想且可能有害，并延迟对其他家庭成员的诊断。 正确的诊断对于 GCK-MODY 突变的患者尤其重要，因为多项研究表明，此类患者在不进行降糖治疗的情况下不会出现并发症。 建议进行遗传咨询，以确保受影响的个体了解遗传方式和正确诊断的重要性。
2008年等人提出了MODY分子遗传学诊断临床实践指南，为我们临床诊断MODY提供了依据。 目前常用的MODY诊断标准有：
(1)至少连续3代常染色体显性遗传；
（2）家庭中至少有1名患者在25岁之前发病；
(3)确诊后5年内一般不需要胰岛素治疗；
(4)β细胞功能障碍。
经过近年来的临床实践，人们逐渐发现这种诊断标准具有特异性高、敏感性低的特点。 严格遵循这个标准将会漏掉相当一部分MODY患者。 许多经基因检测确诊为MODY的患者并不符合上述诊断标准。 针对儿童的研究表明，目前36%的MODY儿童正在根据T1DM接受治疗，51%的MODY儿童正在根据T2DM接受治疗，只有24%的儿童正在根据MODY接受适当的治疗。 英国的一项研究还显示，MODY患者从确诊糖尿病到最终确诊MODY平均需要13年。
MODY患者的正确诊断对于合理选择治疗方案、预后判断以及家属风险评估具有重要意义。
➤首先，正确的诊断可以使患者得到更合理的治疗。 如果患者作为T1DM接受胰岛素治疗，在确诊MODY1或MODY3后改用口服磺酰脲类治疗不仅可以改善患者的生活质量，还可以显着改善患者的血糖控制。
➤其次，分子诊断可以帮助评估患者的预后。 诊断患有 MODY2、MODY3 或 T1DM 的轻度高血糖成人的治疗和随访策略将有很大不同。
➤第三，分子诊断可以促进伴随疾病的诊断和识别，例如与MODY5相关的胰腺和泌尿生殖系统异常，以及与MODY8相关的胰腺外分泌功能障碍。 最后，通过诊断MODY，可以进一步筛查家庭成员的基因携带状况，避免误诊和漏诊。
目前关于MODY临床和分子遗传学特征的认识大部分来自国外研究。 尽管已鉴定出13个MODY致病基因，但在15%-65%的MODY患者中无法找到分子机制（MODYX）。 我国对MODY的研究起步较晚。 该病的具体患病情况和致病基因的分布尚不清楚。 负担来了。 作为糖尿病大国，明确中国人群的疾病特征刻不容缓。 中国MODY人群需要更多的遗传学研究。 以肖新华教授和刘丽梅教授为首的医疗团队为此做了一些出色的工作，期待未来数据更加充实，推动我国MODY的规范化诊疗。
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