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单位：南方医科大学第一临床医学院（东部战区总医院）儿科、南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）儿科解放军）
通讯作者: 夏正坤, Email:
封面图片：海天印象 作者：马子玉 女，11岁 上海协和双语学校
概括
慢性肾脏病（CKD）儿童的生长发育与同性别、同年龄、同种族的健康儿童相比相对落后。 然而，目前对于儿童CKD的病因及治疗仍缺乏系统的研究。 实现正常生长已成为CKD儿童管理的关键因素。 具有挑战性的问题之一。 本文对CKD儿童生长发育障碍的病因及治疗进行综述，以期延缓我国CKD儿童生长发育不良的临床结局。
慢性肾脏病（CKD）是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月并影响患者健康。 儿童CKD发病率为(3.0-17.5)/100万人，患病率为(14.9-118.8)/100万人，呈上升趋势。 它已成为威胁世界各国公共卫生的主要疾病之一。 随着肾功能的下降，CKD患儿不仅会出现贫血、高血压、高尿酸血症、心力衰竭等并发症，还会引起纵向骨生长和矿物质代谢紊乱，影响生长发育。 生长迟缓与 CKD 儿童的长期预后不良和死亡率高密切相关。 生长发育障碍被定义为相同年龄、性别和种族的健康儿童身高低于 P3，或身高增长率持续低于 P25。 此前的研究发现，约40%的终末期肾病（ESKD）儿童的最终身高低于同年龄、同性别、同种族的健康儿童的P3。 CKD抑制生长发育主要针对CKD 3-5期儿童。 研究发现，62%的CKD 3-5期儿童生长发育明显落后，且发病年龄越小，对生长发育的影响越大。 因此，必须积极管理CKD患儿的生长发育，防止生长发育障碍，影响CKD患儿的生活质量。 本文将总结 CKD 儿童生长发育障碍的病因和治疗，以提供临床帮助。
一、CKD儿童生长发育障碍的病因
（一）CKD儿童先天性生长发育障碍
引起CKD患儿生长发育障碍的先天因素一般是不可控的，主要包括父母身高、宫内生长受限、早产、营养不良等。 有早产史的CKD婴儿出生体重和胎龄均小于足月婴儿，可能导致长期骨骼发育迟缓。 8岁之前，骨龄可能会继续略有延迟，影响孩子的生长发育。 等人。 已证实出生参数和父母身高可以预测 CKD 3-5 期儿童生长不良，敏感性为 72.7%，特异性为 63.2%。 在这项研究中，28% 的 CKD 婴儿小于胎龄，其中不到 33% 的婴儿表现出追赶性生长。 因此，婴儿期的慢性肾病会阻碍生长并阻止成年后的身高。 此外，婴儿的生长严重依赖于营养，因此热量摄入减少和/或蛋白质摄入不足可能会显着影响该年龄段的生长。 先天性 CKD 儿童中肾脏或泌尿道先天性异常更为常见，通常比获得性 CKD 儿童更严重。
(2) CKD儿童获得性生长发育障碍
1.肾性贫血：随着CKD的进展，其产生的促红细胞生成素（EPO）水平相对或绝对不足。 此外，CKD儿童血浆中的一些有毒物质也会影响红细胞的生成和代谢，导致血红蛋白合成障碍、红细胞寿命缩短、铁代谢障碍、营养不良等，导致肾性贫血。 。 肾性贫血是CKD常见的并发症，病程较长的患儿贫血更为明显。 一方面，贫血伴有低氧血症，血红蛋白携氧能力降低，影响各器官和骨骼的代谢，抑制生长板软骨细胞，导致CKD患儿生长发育障碍。 另一方面，贫血会导致食欲不振，导致营养摄入不足，影响儿童的生长发育。 此外，贫血还会增加儿童感染和心血管疾病的风险，从而加剧生长迟缓。
2.肾性骨病：随着CKD的进展，会出现矿物质和骨代谢的紊乱，即慢性肾病-矿物质和骨异常（-和骨，CKD-MBD）。 CKD-MBD可导致骨转换、骨矿化、骨体积和骨强度障碍，临床表现为骨痛、骨折、血管软组织钙化和生长障碍。 同时增加心血管疾病的发病率和死亡率。 肾脏和骨骼是参与钙磷代谢的重要途径。 肾功能障碍会导致钙重吸收减少和磷排泄障碍，最终导致低钙血症和高磷血症。 在低钙高磷的内部环境下，破骨细胞占据优势，骨密度下降，骨质破坏，病理性骨折的概率增加，阻碍骨生长。 此外，低钙血症和高磷血症会刺激甲状旁腺激素（PTH）的分泌，而PTH通过抑制近端肾小管的磷酸盐重吸收来使血液磷酸盐水平正常化。 长期刺激可导致继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）。 严重的 SHPT 会导致高周转骨病，破坏生长板结构，并导致严重的生长障碍。 此外，低PTH水平容易导致低转移性骨病，包括骨软化症和动力性骨病，这也会导致生长迟缓加剧。 研究表明，与PTH水平较低的儿童相比，PTH>正常上限9倍的腹膜透析儿童身高显着降低，提示PTH正常或仅轻度升高可维持正常生长，而PTH显着升高的患者经历成长失败。
3.代谢性酸中毒：常见于CKD儿童，导致儿童生长发育障碍的机制包括：（1）代谢性酸中毒可抑制生长激素（GH）分泌，抑制GH受体和胰岛素样生长因子(β-like，IGF)-1基因表达，血清IGF-1水平下降，生长速度减慢。 （2）代谢性酸中毒可导致机体生长发育所必需的蛋白质合成减少、分解增多，使机体处于负氮平衡，与儿童的线性生长衰退有显着关系。 (3)代谢性酸中毒可使骨碳酸钙溶解，激活破骨细胞，抑制成骨细胞的活性，导致骨质量下降。 酸中毒导致尿钙排泄增加，而肠道钙吸收却没有相应增加，导致体内钙净流失，造成全身钙负平衡。 (4)代谢性酸中毒可抑制1,25-二羟基维生素D的合成，增强SHPT，促进CKD-MBD，抑制生长。
4、蛋白质能量代谢异常：充足的能量摄入是保证儿童正常生长发育的前提。 CKD患儿分解代谢增强，蛋白质和能量储备会减少，即蛋白质能量消耗（-，PEW）减少。 与蛋白质能量营养不良不同，PEW 不能通过直接增加能量摄入来改善。 患有 CKD 的儿童经常出现厌食症。 患有 CKD 的儿童体内激素水平紊乱。 抑制食欲的胰岛素、缩胆囊素、瘦素水平升高，刺激食欲的生长素释放肽、神经肽Y水平下降，抑制儿童食欲； 腹膜透析患者腹内压升高还会引起食欲不振治疗儿童发育，并可能引起呕吐和便秘，最终影响能量摄入。 一项横断面观察研究发现，在 CKD 儿童中，营养不良的患病率高达 60%，尤其是在 CKD 的较高阶段。 CKD分期越高，生长迟缓越明显。
5、GH-IGF-1轴异常：可发生于肾功能不全的任何阶段。 GH由脑下垂体以搏动方式分泌，能促进机体合成蛋白质和吸收利用钙、磷等重要元素。 IGF-1对骨形成和骨吸收具有双向调节作用。 GH直接或通过IGF-1介导诱导成骨细胞的增殖和分化，从而加速骨基质的沉积，提示IGF-1可以作为判断治疗预后的指标。 GH-IGF-1轴异常引起的生长障碍主要表现为：（1）GH受体密度降低，CKD导致GH诱导肝脏和生长板软骨中IGF-1合成受损，这主要是表达减少所致GH 受体或受影响的后体信号传导缺陷会导致 GH-IGF-1 轴异常。 (2) GH介导的Janus激酶或信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)途径信号转导受损，干扰GH受体信号传导。 GH 与其受体结合后，JAK-STAT 信号通路被激活，随后 IGF-1 和细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）激活转录。 在CKD状态下，GH诱导的IGF-I和SOCS转录激活之间的平衡转向SOCS过度刺激，这可能与慢性尿毒症相关的慢性炎症状态有关，导致GH不敏感并影响生长发育的患者。 (3)IGF结合蛋白水平升高，游离IGF-1减少，导致CKD患儿GH抵抗和生长迟缓。 （4）CKD患儿肾脏清除促性腺激素释放激素（-，GnRH）减少，导致体内GnRH增加，循环中生物活性黄体生成素水平降低，性腺功能减退，儿童生长发育障碍。
6.长期使用糖皮质激素：研究发现，即使是小剂量的外源性糖皮质激素（GC）也能被全身吸收，导致选择性敏感儿童骨骼发育延迟，但短期使用GC会导致暂时性生长抑制不影响最终身高。 长期使用大剂量外源性GC对骨代谢和线性生长产生深远影响，主要从以下几个方面影响CKD患儿的骨骼发育：（1）导致GH-IGF-1轴异常。 GC可抑制肝脏内IGF-1的合成，降低GH受体对IGF-1的敏感性； 此外，GC还能抑制IGF-1的转录，间接抑制胶原蛋白的合成。 (2)引起下丘脑-垂体-肾上腺轴异常。 外源性GC可促进下丘脑生长抑素的合成和分泌，减少GH的搏动性分泌。 (3)引起下丘脑-垂体-性腺轴异常。 GC可抑制雄激素的合成，减弱下丘脑合成GnRH的刺激作用，不能与生长激素发挥协同作用。 性激素减少是CKD患儿青春期延迟的基础。 (4)人生长板软骨细胞上存在GC受体，提示生长板软骨细胞是GC的靶点。 外源性GC可抑制软骨细胞的增殖，促进生长板软骨细胞的凋亡，从而减少机体的纵向生长。 以上因素均可影响骨骺生长板上的蛋白质合成、软骨细胞和成骨细胞的增殖和钙化，影响长骨的生长。 一项青春期前泼尼松累积剂量与线性生长关系的研究显示，纳入97名口服泼尼松>6个月、累积剂量>152mg/kg的儿童，高累积剂量泼尼松（>550mg/kg）有所下降增长率。
2. 治疗
1.纠正贫血：CKD贫血的药物治疗包括补铁和促红细胞生成素制剂（-，ESA）。 治疗方案取决于儿童贫血和缺铁的程度。 补充铁剂是改善贫血的基础。 虽然CKD儿童引起的贫血主要与体内EPO不足有关，但儿童体内的毒素（如循环中的尿素）会影响铁代谢，导致儿童不同程度的缺铁。 一些反应低的儿童在有效补充铁剂后对 ESA 治疗的反应也有所改善。 因此，ESA治疗前应确保充足的铁储备。 口服补铁推荐剂量为2-3 mg/(kg·d)，最大剂量为6 mg/(kg·d)，每日最大剂量为150-300 mg/d，单次给药或分 2-3 次服用。 药品。 对于严重贫血或需要透析的患儿，可给予静脉补铁。 在补铁过程中，密切监测铁代谢指标，防止铁超负荷引起的不良反应。 ESA对纵向生长有短期刺激作用，但在多中心临床试验中并未发现持续的追赶生长。 我国常用的ESA是重组人促红细胞生成素（人）。 全球改善肾脏病预后组织（KDIGO）建议初始剂量为60-150U/（kg·周），治疗开始时每1-2周检测一次血红蛋白浓度，每1周检测一次血红蛋白浓度。达标后4周。 一项关于 CKD 儿童 ESA 预后的荟萃分析表明，早期 ESA 治疗与 CKD 儿童生长发育障碍的改善相关。 当ESA初始剂量为KDIGO推荐上限[450 U/(kg·周)]的3倍时，儿童患高血压的风险增加，透析患者的死亡率增加。
2.纠正钙、磷代谢紊乱：维持骨骼和矿物质的稳态对于CKD患儿至关重要，不仅可以预防骨骼相关并发症并实现正常生长，还有助于预防心血管疾病。 血清 PTH 升高和维生素 D 缺乏可能导致生长迟缓。 应使用最小剂量的活性维生素 D 抑制 PTH，以将 PTH 水平维持在所需的目标范围内。此外，血清维生素 D 浓度
3、改善营养不良：CKD患儿应补充充足的营养。 当他们的能量摄入量达到正常同龄儿童推荐能量摄入量的80%以上时，即可实现正常的生长发育，但不建议超过100%，否则会引起肥胖。 此外，不同CKD阶段儿童的推荐蛋白质膳食摄入量不同求医网报道，因此CKD儿童应提倡个体化，保证足够的热量摄入，促进生长发育。
4.纠正代谢性酸中毒：纠正代谢性酸中毒的目标是血清碳酸氢盐水平不低于/L。 对于透析患者，可以使用碳酸氢钠和/或乳酸的透析液来确保电解质平衡。
5、重组人生长激素治疗：欧洲儿科肾病学会（ESPN）提出，CKD 3-5期或接受透析6个月以上的儿童，如果持续存在肾功能不全，应改善营养状况，纠正代谢酸度。生长障碍。 中毒、纠正贫血、纠正SHPT、充分改善透析后，如果孩子仍有生长潜力，可以考虑重组人生长激素（Human，rhGH）。 对于肾移植患儿，应尽快停止GC以实现追赶性生长，并评估其身高。 如果身高低于P3或持续低身高生长率低于P25，如果没有自发追赶性生长，建议肾移植后开始。 一年后开始RhGH治疗。 对移植后使用rhGH的儿童的5个RCT数据的Meta分析表明，使用rhGH 1年后，生长不良的儿童的生长明显改善，而排斥率没有增加。 如果儿童出现生长迟缓，需要使用GC治疗CKD原发病，可以同时给予rhGH治疗，但此时GC应维持较低剂量，因为使用时间和累积剂量越高GC剂量越大，身高标准差滞后越明显，越容易发生GH缺乏。 与接受低剂量 GC 治疗的儿童相比，追赶率显着降低。 rhGH的治疗剂量为每天皮下注射0.045-0.05 mg/kg，直至患者达到最终身高或直至肾移植终点。 对 CKD 3-5 期儿童和透析儿童进行早期 rhGH 治疗，以加速身高和体重增加，并达到肾移植所需的体型。 此外，rhGH治疗前应排除rhGH治疗禁忌症（骨骺闭合、严重继发性甲状旁腺功能亢进、视网膜病变、肾移植术后一年、活动性恶性肿瘤等高危因素）。 同时，rhGH治疗期间应检测儿童身高、体重、性发育、骨龄、生长速度、IGF-1、甲状腺功能、空腹血糖及不良反应等。 儿童生长发育障碍通常出现在CKD 3期或以上的儿童中，CKD 1至2期很少出现，且肾小球滤过率的轻微下降对纵向生长的影响较弱，因此CKD 1至2期的儿童对于有生长障碍的儿童，建议不要使用rhGH。
CKD儿童生长发育障碍仍然是急需解决的问题之一。 对影响CKD儿童病因的综合分析强调，病因治疗是延缓生长发育受限的有效手段。 尽管关于儿童CKD影响因素的研究越来越多，但仍需要大型随机对照试验来全面提高儿童CKD的诊断和治疗水平，改善生长发育障碍，提高儿童的生活质量。
参考文献（略）
