求医网信息
作者：潘琪、王云峰、周吉英 重庆医科大学第一附属医院
它是一种常见的阵发性神经系统疾病，以单侧搏动性、中度至重度头痛为特征，可伴有畏光、畏声、恶心等症状。 2016 年全球疾病伤害负担和风险因素研究的统计数据显示，偏头痛是 50 岁以下人群残疾的主要原因。 我国偏头痛患病率高达9.3%。 因此，有效的急性治疗对于患者恢复日常工作和生活至关重要。 众所周知，内源性活性物质（5-,5-HT）与偏头痛密切相关。
近三十年来，这些药物作为5-HT1B/1D受体激动剂，一直是偏头痛急性治疗的首选特效药。 早期研究认为曲坦类药物的急性镇痛作用主要依赖于5-HT1B受体的颅内血管收缩作用。 最近的研究表明，曲坦类药物还可以通过激活5-HT1D受体来抑制神经肽的释放，例如基因相关肽（CGRP）和P物质。 尽管如此，曲坦类药物仍可激活血管平滑肌中的5-HT1B受体，产生血管收缩的不良反应。 因此，心脑血管疾病、未控制的偏头痛、偏瘫性偏头痛患者禁用曲普坦类药物。
此外，研究报告称，35%的偏头痛患者抱怨曲坦类药物无效。 因此，积极寻求新的治疗靶点已成为偏头痛研究领域的热门话题。 随着对偏头痛病理生理机制的深入研究，血管舒张不再被认为是偏头痛的病因，而是被认为是三叉神经血管系统激活的现象。 近年来大量临床及临床前研究发现，刺激5-HT1F受体可通过非血管收缩作用产生急性镇痛作用。 2019年，美国食品和药物管理局批准选择性5-HT1F受体激动剂（由礼来公司开发）作为偏头痛的急性治疗药物。 本文将系统总结选择性5-HT1F受体激动剂治疗偏头痛的疗效和机制。
1.5-HT1F受体的分布
1992年和1993年，学者们克隆了小鼠和人类的5-HT1F受体。 通过检测信使，Adham 等人。 发现5-HT1F在人脑、子宫和肠系膜中表达，但在心脏、肾脏、肝脏、胰腺、脾脏或睾丸中不表达。 1996年，等人。 首次在人三叉神经节和硬脑膜血管中检测到5-HT1F受体，提示5-HT1F受体可能参与调节脑血管功能和偏头痛的发病机制。 随后，有学者通过自动X光检查发现，中枢神经系统的额叶、顶叶、颞叶、枕叶皮质、小脑颗粒细胞层、苍白球、中脑导水管灰质、三叉神经脊核（dalis，TNC）。 ) 均表达 5-HT1F 受体。
除了对人体组织的研究外，5-HT1F受体还广泛表达于啮齿动物和猴子的中枢和周围神经系统，如大脑皮层、导水管周围灰质、丘脑、杏仁核、前庭核和壳核。 核 - 尾状核、三叉神经节和背根神经节。 三叉神经节、TNC、丘脑、导水管周围灰质、杏仁核、大脑皮层与偏头痛的发病密切相关，这也提示5-HT1F受体可能成为偏头痛治疗的新靶点。
2.5-HT1F 受体在偏头痛中的作用
硬脑膜的神经源性炎症长期以来被认为是偏头痛发病机制中的重要病理机制。 在啮齿动物研究中，发现三叉神经节的电刺激会增加硬脑膜血管通透性，导致硬脑膜血浆蛋白外渗。 1997年，有学者发现曲坦类药物和选择性5-HT1F激动剂可以抑制精神分裂症模型中硬脑膜血浆蛋白外渗。
2010年，等人。 在电刺激大鼠三叉神经节模型中，口服选择性 5-HT1F 激动剂后，硬脑膜血浆蛋白外渗显着减少，TNC 部位神经元激活标记物 c-fos 的表达显着减少。 这两项研究通过检测硬脑膜蛋白外渗证明了选择性 5-HT1F 激动剂在缓解偏头痛方面的有效性。 最近，Vila-Pueyo 等人。 通过记录TNC电位变化进一步证实了上述研究结果。 他们发现静脉注射（5mg/kg）可以减少 TNC 部位自发的或硬脑膜诱发的电活动。 CGRP是偏头痛发作时重要的神经肽物质。 它在偏头痛发作时从 C 纤维中释放出来，产生颅周血管舒张作用。 同时，作用于Aẟ纤维的CGRP受体进一步将信息传递至次级神经元。 促进中枢敏化的发展。
最近，-等人。 通过体外和体内研究观察CGRP对三叉神经血管的影响。 本研究首次在体外研究中观察到舒马曲坦和舒马曲坦可以抑制小鼠离体硬脑膜、三叉神经节和TNC诱导的CGRP释放。 体内研究进一步发现，静脉注射或大剂量可显着减弱内源性CGRP释放引起的血管舒张反应。 此外，在大鼠三叉神经节的免疫组化中发现，大多数阳性神经元还表达5-HT1B（64%）、5-HT1D（68%）和5-HT1F（60%）受体，提示三种受体调节谷氨酸的释放。
除了作用于外周三叉神经血管系统外，5-HT1F 受体还在下行疼痛抑制通路中表达，例如导水管周围灰质和蓝斑。 先前的研究报道，在中脑导水管周围灰质中显微注射那曲普坦可以抑制硬脑膜诱导的 TNC 激活。 但选择性5-HT1F受体激动剂是否通过中枢神经系统发挥镇痛作用还有待进一步研究。
3. 5-HT1F受体激动剂对血管的影响
为了探讨5-HT1F受体对血管的作用等。 检查了 5-HT1 受体每种亚型对离体人脑膜中动脉的影响。 结果发现5-HT1B受体参与舒马曲坦诱导的脑膜形成。 在动脉收缩作用中起主要作用，拮抗5-HT1F受体并不影响舒马普坦产生的血管收缩作用。 最近，卢比奥等人。 比较了舒马曲坦对离体人冠状动脉、硬脑膜中动脉和胸廓内动脉血管收缩的影响。 研究发现，在所有分离的人体血管中，没有产生剂量依赖性的血管收缩作用。
在一项对麻醉比格犬进行的体内研究中，舒马曲坦导致颈动脉直径显着减小。 然而，在所有测试剂量下，它都没有引起任何血管收缩。 另一项研究利用兔子大隐静脉试验来预测对人体的血管收缩作用，结果发现即使浓度高达100mM，它也不会收缩兔子大隐静脉环。 因此，目前的临床前研究证据表明5-HT1F受体激动剂不会引起血管收缩。
4. 选择性5-HT1F激动剂临床试验的有效性和安全性
到目前为止，有几种选择性5-HT1F受体激动剂：、、和（或COL-144）。 它是最早作用于5-HT1F受体的激动剂。 临床前研究发现可能引起肝毒性，因此未进一步用于Ⅲ期临床试验。 是首个获批进入偏头痛急性镇痛Ⅲ期临床试验的“地坦”药物。 它对5-HT1F受体具有高亲和力（Ki=2.21nM），远优于5-HT1B/1D受体亲和力（，）。 口服生物利用度为40%，1.5～2.5小时即可达到最大血清浓度。 通过检索发现，目前治疗成人急性偏头痛有3个II期临床试验和5个III期临床试验。
4.1 II、III期临床试验的疗效
早期报道的II期临床试验中分别采用静脉注射和口服途径。 在第一项概念验证、多中心研究中，偏头痛住院患者接受静脉注射（2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg 和 45 mg）或安慰剂，主要终点是 2 小时后头痛缓解。治疗时间。 率（即头痛严重程度从中度到重度减轻到轻度或无痛）。 研究发现，静脉注射后头痛缓解率明显高于安慰剂组（治疗组为54%~75%，安慰剂组为45%）。 但该研究仅探讨了总体剂量反应关系，无法区分个体剂量和安慰剂之间的差异。
在另一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，305 名偏头痛患者接受了不同剂量的口服制剂（50 mg、100 mg、200 mg 和 400 mg）。 研究发现，不同剂量的每小时头痛缓解率优于对照组。 不同剂量之间的比较发现，口服和每小时100mg的头痛缓解率优于200mg，治疗增益达到38%。 最近，日本开展了一项 II 期随机安慰剂对照研究，入组了 846 名阵发性偏头痛患者。 该研究的主要终点是服药2小时后头痛消失率。
口服200mg后2小时内头痛消失率也高于安慰剂组。 然而，虽然口服2小时内头痛消失率高于安慰剂组，但差异无统计学意义（P=0.167）。 该研究还证实，日本偏头痛人群对它的耐受性良好，研究中没有报告严重不良事件或死亡。 迄今为止，有5项治疗成人急性偏头痛发作的III期临床试验，其中一项目前还没有结果()，()研究主要用于评估长期使用的安全性。 其余三项包括（）、（）和（）。
在这项研究中，2231 名阵发性偏头痛患者被随机分配到 200 毫克组或安慰剂组。 主要终点是 2 小时头痛缓解率。 次要终点包括 2 小时头痛缓解率和最令人烦恼的偏头痛相关症状的消失。 研究发现，口服一小时内头痛消失和缓解的比率明显高于安慰剂组。 同时，与偏头痛相关的最令人烦恼的症状的消失率也高于安慰剂组，且48小时内头痛持续缓解的比率两组均较高。 服用安慰剂。 随机对照研究中也证实，不同剂量2小时内头痛消失的比例明显高于安慰剂组。 值得注意的是，该研究包括患有心血管危险因素和既往患有冠状动脉疾病、心律失常和未控制的高血压的患者。
这项研究表明，这同样适用于患有 . 这项研究与前两项研究不同。 根据欧洲人用药品委员会的指导方针，建议该研究在单次研究的基础上补充多次研究，以进一步评估个体反应的一致性。 主要终点包括 3 次头痛发作中有 2 次发生 2 小时后头痛消失的比例以及 2 小时后头痛消失的比例。 该研究报道，口服100 mg后偏头痛首次发作后头痛完全缓解的比例分别为25.8%和29.3%，优于安慰剂组（8.4%，P
4.2 与曲坦类镇痛药的比较
最近，杨等人。 通过网络荟萃分析比较了传统曲坦类镇痛药与最新治疗偏头痛新药的急性镇痛效果。 该分析共纳入 64 项随机临床试验，共有 46,442 名参与者。 主要结局是头痛在 2 小时内完全缓解的优势比，次要结局是头痛在 2 小时内缓解和不良反应的优势比。 荟萃分析显示，与安慰剂相比，接受治疗的大多数患者在 2 小时内头痛减轻。 传统曲坦类药物在 2 小时内完全缓解头痛的比值比范围为 OR, 1.72 (95% CI: 1.06-2.80) 到 OR, 3.40 (95% CI: 2.12-5.44)，曲坦类药物也是如此。 使用坦坦类药物缓解 2 小时头痛的比值比也更大，范围从 OR, 1.46 (95% CI: 1.09-1.96) 到 OR, 3.31 (95% CI: 2.41-4.55)。
与其他偏头痛治疗新药（如偏头痛类药物）相比，2小时头痛消失和缓解的比值比没有差异。 尽管网络荟萃分析允许对不同治疗方法进行比较，但结果仍然取决于纳入研究的质量和异质性。 与传统曲坦类药物相比的治疗效果仍需进一步验证。
4.3 安全性
与传统曲坦类药物相比，临床研究结果表明，口服或静脉给药均不会引起心血管不良反应。 在两项研究中，3500名患者（78.8%）有至少一种心血管危险因素，1833名患者有至少2种心血管危险因素，但心血管危险因素并不影响2小时头痛缓解率。
在三项研究的另一项事后分析中，老年患者（>65岁）的不良事件发生率与其他患者没有差异，重复使用并不会增加老年患者的心血管风险。 值得注意的是，这一结论来自事后分析，有待临床试验进一步证实。 然而，由于其高亲脂性的特点，动物研究显示，小鼠静脉注射1mg/kg后，脑/血浆比为1.57小时，表明具有中枢神经系统渗透作用。
这是一项前瞻性、随机、开放标签的 III 期临床试验求医网资讯，招募之前完成或研究过的患者，并对他们进行长达 1 年的随访。 该研究的主要目的是评估长期间歇使用 200 mg 的安全性和耐受性。 总体而言，治疗引起的不良事件与单次研究中观察到的不良事件相似，包括头晕（18.6%）、嗜睡（8.5%）和感觉异常（6.8%）。 不良事件的发生率随着剂量的增加而降低，研究没有观察到与治疗相关的严重不良事件，也没有观察到可能由于血管收缩引起的不良心血管事件。
在其他Ⅲ期临床试验中也有报道称，上述不良反应的症状通常为轻度或中度，通常在服药后40分钟至1小时内出现。 其中异常感觉持续时间最短，其余不良反应可持续1.8小时至5.5小时左右。 在美国头痛协会的专家共识中，建议服药后数小时内不要从事需要高度警惕的工作。
4.4 预防性治疗和曲坦类治疗反应对
上述随机对照研究中，允许在不改变预防性治疗药物并维持3个月以上的情况下进行预防性治疗。 在这两项研究中，17.5% 的偏头痛患者采用了预防性治疗。 对两个亚组是否进行预防性治疗的事后分析显示，主要终点（头痛症状在 2 小时内消失）和次要终点（例如头痛相关症状在 2 小时内消失）没有差异。预防性治疗组和无预防性治疗组。 不同之处。
此外，两项研究的事后分析还表明，无论对曲坦类治疗的反应如何，曲坦类的急性镇痛效果均显着优于安慰剂，并且这种优势在对曲坦类反应良好的患者和对曲坦类反应良好的患者中均发现。曲坦类药物。 对泰坦反应不足的患者之间没有显着差异。 因此，急性镇痛效果不受是否给予预防或患者对曲坦类药物反应的影响。
5. 选择性 5-HT1F 受体激动剂药物过度使用性头痛的风险
服用过量某些急性镇痛药会增加药物过度使用性头痛 (-MOH) 的潜在风险，包括曲坦类药物、非甾体抗炎药和阿片类药物。
最近评估了在小鼠模型中过度使用选择性 5-HT1F 受体激动剂的风险。 研究发现，连续11天腹腔注射会导致口面部和后爪的机械痛阈值降低以及痛觉过敏。 同时，在TNC位点还观察到CGRP和c-fos的表达显着增加，进一步提示长期使用可能导致三叉神经血管系统的神经塑性改变。 因此，本研究提示选择性5-HT1F受体激动剂会增加MOH风险，应做好患者健康教育，防止药物过度使用。
六、总结
5-HT1F受体广泛分布于参与偏头痛相关疼痛传递和疼痛信息处理的神经元突触结构中。 外周三叉神经血管系统中 5-HT1F 受体的激活可减少硬脑膜蛋白外渗并减少 CGRP 和谷氨酸释放。 它对5-HT1F受体具有高亲和力，是目前唯一进入III期临床试验的选择性5-HT1F受体激动剂。 临床研究证据显示其可有效治疗急性偏头痛发作。 最重要的是前庭性偏头痛治疗，与传统曲坦类药物相比，它不会产生心血管不良影响，有望用于更广泛的偏头痛患者。 同时，5-HT1F受体激动剂可以通过非血管收缩作用对偏头痛发挥治疗作用，这也为探索偏头痛的发病机制和未来治疗提供了新的方向。
资料来源：潘琪、王云峰、周吉英。 选择性5-HT_(1F)受体激动剂治疗偏头痛的疗效及机制[J]. 中华疼痛医学杂志, 2022, 28(09): 686-691.
