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2020年6月，由国家食品药品监督管理总局主管、中国医药科技出书社主办并出书的国家级连续型医学期刊《实用临床护理学电子杂志》刊登了由高博医学（血液病）临床研究中心造血干细胞移植病房护士长李琢成、护理副总监刘敏慧共同撰写的《复发、难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者行强化预处置惩罚桥接CAR-T细胞免疫治疗的护理》相关研究思路。
此项研究接纳强化预处置惩罚桥接CAR-T细胞免疫治疗进行护理2例复发、难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，显示出较好的护理效果，结果显示2位患者均获得了造血重建，并未出现2级以上的CRS，已到达PR，与治疗前CT比对肿瘤较前缩小2/3。该项研究为复发、难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的护理提供了新的思路，减少了患者在治疗期间的不适感，无论是对护理人员还是家人都具有重要的意义。
《实用临床护理学杂志》（电子版），是经国家新闻出书总署批准、由国家食品药品监督管理总局主管、中国医药科技出书社主办并出书的国家级连续型医学期刊。国内统一刊号CN11-9369/R，国际刊号ISSN2096-2479。中国核心期刊（遴选）数据库期刊、中国学术期刊综合评价数据库统计源期刊、中国科学引文数据来源期刊、中文科技期刊数据库全文收录期刊、中国学术期刊网（中国知网）收录期刊、万方数据-数字化期刊群收录期刊。本次登刊内容具体如下：
【摘要】目的：探讨对于复发/难治B-NHL患者行强化预处置惩罚联合嵌合型抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗的护理。方法：选取本院2020年3月2例复发/难治B-NHL患者，2位患者均存在CD19抗原阳性表达，给予强化预处置惩罚（CBV方案化疗+自体外周造血干细胞回输）桥接抗CD19嵌合型抗原受体T细胞注射液（GB5005）单次输注治疗。护理内容包罗：自体外周造血干细胞移植的护理、抗CD19-CAR-T细胞回输的护理，密切监测生命体征、严密观察收支量及生化、凝血等指标，心理疏导。结果：经强化预处置惩罚桥接GB5005（CAR-T）细胞治疗后2例患者均能重建骨髓造血，CAR-T治疗中未出现2级以上的CRS反应，腹腔的肿瘤CT片对比均较前有差别水平的缩小、消亡。目前CAR-T治疗效果连续观察中。结论：护理人员掌握自体造血干细胞移植与CAR-T细胞免疫治疗的专业知识，接纳针对性的护理步伐，可以降低复发/难治B-NHL患者自体移植联合CAR-T免疫治疗的风险。
关键词：复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤；强化预处置惩罚 ；嵌合型抗原受体T细胞；免疫治疗
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是在我国及亚洲较为常见的，起源于淋逢迎及淋巴组织的恶性肿瘤。临床上侵袭性B细胞淋巴瘤占NHL的首位，主要为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）[1]。临床治疗中，岂论分期，化疗是B-NHL主要的治疗手段，多年来侵袭性B-NHL一线治疗接纳CHOP方案或CHOP类方案，化疗虽可使其完全缓解（CR）率达50%-70%，但复发率高，而最终仅40%的患者可获得5年恒久无病生存[2]，其余患者因复发或疾病进展而死亡。特别是对于难治的DLBCL通例化疗方案疗效不佳。近20年来自体造血干细胞移植（PBSCT）在侵袭性B-NHL的治疗中取得了很大的乐成，可使40%-50%的肿瘤负荷减少，18%-25%复发患者获得第二次CR。但移植时的疾病状态（CR、PR、敏感复发及原发耐药）与疗效密切相关。对有预后不良因素的化疗敏感的侵袭性NHL患者，在诱导化疗达CR后应尽早行大剂量化疗（HDC）加自体造血干细胞移植（PBSCT）（HDC/ASCT），可提高患者的无病生存率和总生存率[3]。但对原发耐药与难治的侵袭性B-NHL疗效并不佳。目前临床上试行HDC/ASCT联合细胞免疫治疗或CAR-T细胞免疫治疗[4-5]。治疗期间提供针对性的护理步伐，对提高治疗宁静性具有积极的意义。本研究结合了2例复发/难治B-NHL患者HDC/ASCT桥接CAR-T治疗的护理步伐，陈诉如下：
1.资料与方法
1.1一般资料
患者为女性，共两例，1例31岁，1例38岁，中位年龄35岁，平均体重41kg（38.5kg-43.5kg），ECOG评分2分。1例为DLBCL(TEL)ⅢA，小肠肿瘤切除术后+6疗程RCHOP后CR，休疗一年后复发，腹腔Ln5cm，经2疗程R-ESHAP后PR；1例为高级别B（DHL:C-MYC和BCL-2 +），子宫，右侧附件区9.4×7.1cm肿块，多发Ln。4疗程RCHOP后PR，后 2疗程RCHOP、2R后PD。再3程R2-DICE：CART、PD-1单抗、伊布替尼+减量ICE后PD。2例患者骨髓流式细胞术检测、肿瘤病理涂片免疫组化分析均证实存在CD19抗原阳性表达。2例患者均自愿到场强化预处置惩罚联合GB5005嵌合型抗原受体T细胞注射液治疗CD19阳性复发/难治B-NHL患者的宁静性、耐受性的临床研究（GB5005-V1.1），签署治疗知情同意书后，收罗和回输了自体造血干细胞和GB5005细胞注射液。入组时2例患者病情呈连续进展中。
1.2方法
1.2.1治疗方法
1.2.1.1 自体外周造血干细胞的动员收罗
①动员：1例患者于外院进行自体造血干细胞的动员收罗，1例患者于本院接纳Vp-16+G-CSF配合美罗华的 动员方案。动员后监测血象变革，当外周血WBC≥5.0×109/L,PLT≥50×109/L时进行外周干细胞收罗。②收罗：应用德国费森尤斯血细胞分离机进行细胞收罗，选择双针单个核细胞（MNC）步伐，每次分离处置惩罚全血量为10L-12L，根据收罗后检测到CD34+细胞结果决定收罗的次数。收罗到的干细胞置于-80℃的低温冰箱中。本次该患者收罗1次，干细胞量229ml，其中有核细胞15.15×108/kg、CD34+5.3×106/kg。
1.2.1.2 CAR-T细胞的制备
①患者T细胞的收罗：患者在强化预处置惩罚前应接纳泰尔茂的spectra optia的MNC auto模式收罗80-00ml血细胞，经过体外分离纯化T细胞[6]。②体外制备：收罗后的淋巴细胞在实验室进行CAR-T细胞制备，细胞制备的方法、过程及最终细胞数量、质量控制均由实验室掌握。
1.2.1.3 强化预处置惩罚
强化预处置惩罚包罗自体移植大剂量化疗及自体造血干细胞回输。2例患者大剂量化疗方案为CBV（BCNU100mg/m2/d -d8-6; Vp-16 250mg/m2/d -d8-6;CTX1200mg/m2/d -d5-2 ）,化疗结束后48h（d0）将冻存的干细胞快速复温后回输。
1.2.1.4 输注GB5005细胞注射液
完成自体造血干细胞输注后+d3接受GB5005细胞回输，用无菌注射器抽取根据方案患者分配的剂量总体积（按患者体重计算所需用量，并转换为体积）使用静脉推注的方式缓慢回输，此次研究均为单次细胞输注，单次剂量水平1.5×106cell/kg，2例患者均输注GB5005细胞液20ml，同时对患者进行生命体征、收支量、生化等指标及心理变革的监测。
1.2.2护理
1.2.2.1 强化预处置惩罚的护理
遵医嘱接纳自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗（HDC/ASCT）来降低肿瘤负荷，清除内源性淋巴细胞，使之后的CAR-T细胞更好地在体内发挥抗肿瘤效应。由于患者在此过程中造血和免疫系统几乎被完全摧毁，患者处于免疫缺陷状态，极易遭受细菌及病毒感染，[7]因此要注意加强患者的无菌意识以及周围环境物品的消毒处置惩罚。患者入住无菌层流病房，与此同时还应在药物上予以一定的预防处置惩罚。注意口腔清洁，预防性使用广谱抗菌漱口液漱口；强调食品清洁卫生，每餐前使用微波炉消毒食品；指导护工早晚2次用滴露消毒液按1：20兑水擦拭皮肤；每次便后用滴露消毒液或痔疾洗剂按1：8配比予患者坐浴，百多邦软膏肛周涂抹；保持个人卫生，每日更换消毒床单元，用消毒湿巾对层流舱内物表进行消毒擦拭；护理人员严格执行无菌操纵和手卫生，戴无菌手套、更换无菌隔离衣；限制家属探视，要求患者包管休息和营养；密切监护患者生命体征，每日监测血象变革，回输后第二天开始予以G-CSF 300μg皮下注射/日，以刺激骨髓造血，在患者WBC升至10.0×109/L时停用，以中性粒细胞绝对值的恢复为造血重建的开端判断，中性粒细胞绝对值≥0.5×109/L（WBC≥1.0×109/L）,血小板≥20×109/L（不输血小板）以上，指标维持3天以上以及胸骨骨髓增生活跃为造血重建的明确指标。此次2例患者因桥接CAR-T细胞治疗，为减少及减轻CRS的发生故未皮下注射G-CSF，于粒缺严重时给予红细胞悬液，血小板对症支持治疗。
1.2.22 CAR-T细胞回输的护理
对患者进行碱化处置惩罚遵医嘱予以5%NaHCO3125ml静脉输注，予扑尔敏2#口服抗过敏、泰若林1#口服预防发热等不良反应的发生；提前备好抢救物品，输注前用生理盐水预冲中心静脉导管包管导管通畅，更换CAR-T细胞注射器，以每分钟10ml的速度缓慢推注，注射后再用生理盐水盥洗细胞袋，包管全部细胞输入患者体内，全程密切监测患者的生命体征。
1.2.2.3 密切监测生命体征变革
细胞因子风暴（CRS）是输注CAR-T细胞后常见的不良反应，与输注的CAR-T细胞在体内扩增相关。临床体现为发热、肌肉酸痛和恶心，在严重的情况下会出现低血压、毛细血管渗漏和缺氧等。[8]如果控制不佳患者很可能有生命危险。本次2例患者接受CAR-T细胞治疗过程中连续床边心电监护。输注后每4h监测体温变革，每日监测血通例、C-反应卵白、细胞因子等变革。结果发现2例患者回输CAR-T细胞过程中病情尚平稳，心电监护监测4h后予以撤消，在回输结束24h内2例患者先后出现差别水平的发热症状。2例患者最低体温37.6℃，最高为40.3℃，高热时可伴畏寒、寒颤等不适，无呼吸困难、血压下降等症状出现。遵医嘱予物理降温及洛索洛芬钠（乐松）口服，凡患者体温≥38.5℃、中性粒细胞减少都行血培养和经验性使用广谱抗生素、充实增补液体做好高热时的对症处置惩罚。患者的体温能较前下降1-2℃。对于反复发热、高热连续不退的患者予以小剂量的地塞米松（DXM）应用，抑制体内细胞因子的释放，减轻CRS发生的水平。本次治疗中1例患者于回输后72h体温＞38℃时遵医嘱予以DXM5mg静脉注射后体温降至正常，今后患者仍有低热于回输后第6日平稳度过CRS期，体温及其他生命体征逐渐恢复正常。1例患者相对高热症状出现较早，体温一直维持在39℃-40℃之间，口服乐松温度下降不明显，体内细胞因子IL6水平较高，遵医嘱予以DXM 5mg通例每日静注，患者体温仍维持在38℃-39℃水平，于回输后第4天加用小剂量的甲泼尼龙40mg静注，患者高热得到控制，于回输后1周左右恢复正常。
1.2.2.4 严密观察收支量和生化、凝血功能等指标的变革
每日记录患者24h收支量和体重的变革，收支量不平衡时及时向医生反馈，执行相应的医嘱变更。当患者肿瘤负荷高时行CAR-T细胞治疗可发生肿瘤溶解综合征（TLS），其体现：高尿酸血症、高磷血症、高钾血症和低钙血症，少数严重者还可发生急性肾衰、严重心律失常以及弥散性血管内凝血（DIC）。本次2例患者先于HDC/ASCT治疗大大降低了肿瘤负荷，减少了发生TLS的风险。同时这2例患者隔日查生化、凝血等指标及心电图的变革，结果显示在此次治疗中2例患者均未出现TLS相应的症状。别的，还对该2例患者进行每日1次认知功能检测评估，若患者在输注CAR-T细胞后出现癫痫发作、幻视或胡言乱语等症状，能及时发现，及时干预。本次治疗的2例患者均未出现任何神经系统和精神异常的症状和体征。
1.2.2.5 心理疏导
尽管HDC/ASCT作为临床治疗淋巴瘤的一线方案，大大提高了患者的无病生存率，而CAR-T细胞治疗作为新型的细胞免疫疗法，也取得确切的近期疗效，并被认为具有广阔的临床应用前景[9]。但由于患者及其家属缺乏相关的医学知识，对于这两项技术不了解，既对新技术抱有很大的期望，又担心治疗效果[10]。特别是对于复发/难治的B-NHL患者，经过反复的治疗但疾病依旧进展迅速。内心极易产生紧张、焦虑甚至是恐惧的不良心理。此次2例患者自体造血干细胞移植后桥接CAR-T治疗，入层流病房前心理评估均存在差别水平的紧张和焦虑情绪。尤其当患者CAR-T治疗后出现连续高热不退时，1例患者情绪十分低沉，易紧张。经护士反复与其进行疾病沟通，耐心仔细的心理疏导，患者缓解了低沉、紧张的情绪。
2.结果
2.1移植后造血重建
2例患者均获得造血重建。预处置惩罚后患者WBC降为0的最短时间为7d，最长时间为15d，中位时间为11d；WBC恢复至>0.5×109/L的最短时间为15d，最长时间为24d，中位时间19.5d。
2.2CAR-T治疗结果
经单次输注CAR-T细胞治疗后，2例患者均未出现2级以上的CRS，已到达PR，与治疗前CT比对肿瘤较前缩小2/3，目前患者仍于CAR-T治疗后续跟踪评价阶段。
3.讨论
自体造血干细胞移植对侵袭性B-NHL的治疗效果良好，风险小，费用低。但疗效与患者移植时的疾病状态（CR、PR、敏感复发及原发耐药）有密切关系。[11]CAR-T细胞治疗作为新技术，可以特异性识别肿瘤细胞外貌的抗原，从而激活T细胞发挥细胞免疫作用，清除肿瘤细胞。但对肿瘤负荷大的患者效果不理想，CRS、TLS发生的风险及水平都较大。此次通过对2例难治性B-NHL患者在自体移植桥接CAR-T治疗中实施护理，我们体会到HDC/ASCT桥接CAR-T治疗可显著控制肿瘤进展，具有确切的近期疗效，也相互增补了各自的局限性。同时也认识CAR-T细胞输注后CRS引起的连续性高热是治疗中最突出的临床问题，以及及时应用小剂量的激素是控制因子风暴的有效步伐，即可控制细胞因子的释放，减轻机体反应，又不会对CAR-T细胞的作用产生影响。严重的CRS反应还会对血压、神经系统产生影响。因此，严密监测患者的生命体征变革，及时接纳有效的应对步伐，以及与患者进行充实的病情沟通及心理疏导、包管富足的营养，增强体质是这类患者治疗中的护理关键。护理人员对相关知识越了解，掌握越多，则对治疗中易于出现的问题就能及时做出正确的判断及处置惩罚，从而包管了患者的生命宁静。
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李琢成
护士长，造血干细胞移植病房
擅长：擅长造血干细胞移植患者的各种专项护理，及血液病患者治疗期间静脉通路的通例护理及并发症护理。
本刊作者：李琢成、刘敏慧、王波、夏燕
